MASH : le resmétirom, en accès précoce en France, entre dans les recommandations européennes

Jusqu'ici la prise en charge de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) reposait essentiellement sur les mesures hygiéno-diététiques (cf. Encadré). Publiées le 28 septembre 2026 dans le Journal of Hepatology, les premières recommandations européennes consacrées au traitement médicamenteux de cette atteinte hépatique (EASL, EASD, EASO*) font évoluer la stratégie (cf. article du 8 octobre 2026). Chez l'adulte atteint de MASH non cirrhotique avec fibrose modérée à avancée (F2-F3), elles intègrent le resmétirom et le sémaglutide, toujours en complément du régime et de l'activité physique. À noter que le sémaglutide dispose d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne mais n’est pas encore disponible en France dans cette indication.

Premier agoniste du récepteur bêta de l'hormone thyroïdienne (TRH-β) mis sur le marché, le resmétirom n'est disponible en France qu'en accès précoce, chez les patients au stade F3, et la Haute Autorité de santé (HAS) juge son bénéfice modeste.

Une AMM européenne conditionnelle

Pour rappel, REZDIFFRA (resmétirom) comprimé pelliculé a été la première spécialité à obtenir une AMM conditionnelle en Europe en août 2025 pour le traitement des adultes [1] :

• atteints de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique sans cirrhose (MASH) avec une fibrose hépatique modérée à avancée (stades F2 à F3), en association avec un régime alimentaire et de l’exercice physique.

REZDIFFRA est disponible sous trois dosages :

• REZDIFFRA 100 mg comprimés pelliculés
• REZDIFFRA 80 mg comprimés pelliculés
• REZDIFFRA 60 mg comprimés pelliculés

Le récepteur bêta de l’hormone thyroïdienne pour cible

Nouveau principe actif, le resmétirom, agit en se liant et en activant le récepteur bêta de l’hormone thyroïdienne (THR-β) dans les hépatocytes. Il s’agit d’un agoniste oral partiel du THR-β. En activant cette protéine dans le foie, le resmétirom augmente la β-oxydation des acides gras, et réduit ainsi la graisse lipotoxique hépatique, l’inflammation et la fibrose hépatique [1].

Une autorisation d’accès précoce

REZDIFFRA n’est pas encore pris en charge dans le droit commun en France où il est en accès précoce depuis le 12 février 2026 dans un périmètre plus restreint que celui de l’AMM : uniquement chez les patients avec fibrose hépatique avancée (stade F3) [2].

Comme c’est le cas pour un accès précoce, un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil de données (PUT-RD) a été mis en place.

Le resmétirom est prescrit et délivré exclusivement en milieu hospitalier. Le diagnostic de fibrose F3 repose obligatoirement sur une élastométrie (FibroScan). Le médecin traitant est informé de l'inclusion de son patient. Il ne peut pas initier le traitement, mais il joue un rôle clé en amont (repérage, orientation) et en aval (surveillance de la tolérance, déclaration des effets indésirables et vigilance sur les interactions).

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un service médical rendu modéré

Deux mois après la décision du collège de la HAS autorisant un accès précoce pour le resmétirom, la Commission de la transparence (CT) a rendu un avis favorable au remboursement pour l'indication complète de l’AMM (fibrose F2 à F3), en association avec un régime et une activité physique [3].

L’efficacité du resmétirom a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 (Maestro-NASH), randomisée, en double aveugle versus placebo, chez des patients atteints d’une MASH avec fibrose hépatique confirmée par biopsie [3]. Deux cocritères principaux histologiques ont été évalués à 52 semaines (S52) :

• la résolution de la maladie en s'appuyant sur le score d'activité sans aggravation de la fibrose ;
• et l'amélioration d’au moins un stade de fibrose sans aggravation de l’activité.

Un troisième critère sera évalué à 54 mois (M54) : le délai de survie sans événement clinique.

L’analyse à 52 semaines a été conduite chez 1 050 malades dont 966 au stade F2 ou F3 parmi lesquels 800 ont eu une biopsie à S52. Les 166 patients n’ayant pas de biopsie à S52 ont été considérés comme n’atteignant pas le critère principal de jugement.

Les résultats obtenus sur les deux cocritères de jugement principaux étaient statistiquement significatifs par rapport au placebo pour les 2 doses de resmétirom (100 mg et 80 mg) :

• résolution de la MASH :
  • pour la dose de 100 mg : 29,9 % de répondeurs avec une différence moyenne de 20,7 % par rapport au placebo (IC95% [15,3 ; 26,2 %] ; p < 0,0001),
  • pour la dose de 80 mg : 25,9 % de répondeurs avec une différence moyenne de 16,4 % par rapport au placebo (IC95% [11 ; 21,8 %] ; p < 0,0001) ;
     
• amélioration de la fibrose :
  • pour la dose de 100 mg : 25,9 % de répondeurs avec une différence moyenne de 11,8 % par rapport au placebo (IC95% [6,4 ; 17,2 %] ; p < 0,0001),
  • pour la dose de 80 mg : 24,2 % de répondeurs avec une différence moyenne de 10,2 % (IC95% [4,8 ; 15,7 %] ; p = 0,0002).

La CT souligne que : « la taille du bénéfice histologique à 52 semaines est modeste puisqu’il faudrait traiter en moyenne environ 10 patients pour obtenir une amélioration histologique combinée (activité et fibrose) supplémentaire par rapport au placebo ».

Elle considère que le service médical rendu (SMR) est modéré dans l’indication de l’AMM et conditionne le maintien de ce SMR à sa réévaluation dans un délai maximal de 3 ans, sur la base des résultats de l’étude Maestro-NASH-Outcomes qui seront disponibles en 2028, et ceux de l’étude Maestro-NASH en 2029.

La population cible est estimée au maximum à 500 000 patients.

La CT recommande un taux de remboursement de 35 %, le statut de médicament d'exception et une prescription initiale réservée aux hépato-gastro-entérologues et aux endocrinologues-diabétologues-nutritionnistes.

Une tolérance acceptable à confirmer sur le long cours

Au cours de l’étude Maestro-NASH, ont été rapportées :

• des élévations transitoires des ALAT et ASAT pendant les 4 premières semaines (inférieures à 1,5 fois la valeur initiale). Ces valeurs se sont normalisées vers 8 semaines et étaient plus fréquentes chez les patients sous statines ;
• deux cas d'hépatotoxicité médicamenteuse possibles ;
• des complications biliaires (cholécystite, angiocholite, pancréatite obstructive) plus fréquemment sous resmétirom, entre 0,7 et 0,8 %, versus 0,4 % sous placebo (chiffres faibles en valeur absolue) ;
• des baisses de la FT4 (-13 % à 80 mg et - 17 % à 100 mg versus - 2 % sous placebo) associées à des variations minimes des concentrations de l’hormone active T3 ou de la TSH sans traduction clinique.

Pour la CT « le profil de tolérance du resmétirom est jugé acceptable, mais encore incertain, faute de recul suffisant et en raison du nombre limité de patients exposés ». Elle insiste donc sur « la nécessité de définir des critères d'arrêt pour ne pas exposer inutilement les non-répondeurs ».

Pas d’amélioration du service médical rendu

Par ailleurs, la CT souligne « qu’en l’état actuel des données, et dans l’attente des résultats des études de phase 3 visant à confirmer les résultats histologiques à 52 semaines à plus long terme, à établir un bénéfice clinique notamment en termes d’événements cliniques hépatiques, et à mieux cerner son profil de tolérance au long cours, REZDIFFRA (resmétirom) n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique actuelle ».

REZDIFFRA en pratique

REZDIFFRA peut être pris avec ou sans nourriture. Sa posologie varie en fonction du poids du patient :

• poids < 100 kg : 80 mg par voie orale une fois par jour ;

• poids ≥ 100 kg : 100 mg par voie orale une fois par jour.

Précautions d’emploi

Le resmétirom doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de MASH et présentant d’autres maladies hépatiques sous-jacentes telles que des maladies hépatiques auto-immunes, une hépatite virale active, une maladie hépatique liée à la consommation d'alcool. Des problèmes de vésicule biliaire, y compris des calculs biliaires, doivent être recherchés à l’interrogatoire.

Cette substance étant partiellement métabolisée par le CYP2C8, son utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8 (gemfibrozil) n’est pas recommandée. En association avec des inhibiteurs modérés (clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), elle implique une réduction des doses de resmétirom.

Le resmétirom peut augmenter le taux de statines et donc le risque d’effet indésirable avec ces traitements. Il est notamment stipulé dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) : « La dose de rosuvastatine et de simvastatine doit être limitée à une dose quotidienne de 20 mg et la dose de pravastatine et d’atorvastatine doit être limitée à une dose quotidienne de 40 mg ».

Effets indésirables et surveillance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une diarrhée, des nausées et un prurit. Ces effets indésirables sont généralement légers disparaissent souvent d’eux-mêmes en trois à quatre semaines.

Les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement. En cas de suspicion d’hépatotoxicité, le resmétirom doit être interrompu et la surveillance des paramètres biochimiques hépatiques poursuivie.

*L’European Association for the Study of the Liver (EASL), l'European Association for the Study of Diabetes (EASD), l'European Association for the Study of Obesity (EASO)