Les nouvelles thérapeutiques pour lutter contre l’hypercholestérolémie

Le traitement de l’hypercholestérolémie s’intègre dans la prise en charge du risque cardiovasculaire (RCV) et vise à atteindre les objectifs thérapeutiques en termes de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité (low-density lipoproteins [c-LDL]).

Les recommandations européennes fixent ces objectifs en prévention primaire à 1,16 g/L (3,0 mmol/L), 1,0 g/L (2,6 mmol/L), 0,7 g/L (1,8 mmol/L) et 0,55 g/L (1,4 mmol/L) pour les sujets ayant respectivement un RCV faible, modéré, élevé ou très élevé [1, 2].

Chez les patients à haut ou très haut RCV, une réduction d’au moins 50 % de la concentration basale de c-LDL doit être obtenue. Chez les sujets atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF), l’objectif est un c-LDL inférieur à 0,7 g/L en prévention primaire.

De récentes études françaises ont montré que la concentration moyenne de c-LDL chez des sujets sains était de 1,3 g/L, le consensus proposé par la Société francophone du diabète, la Nouvelle Société francophone d’athérosclérose et la Société française de cardiologie est de 1,3 g/L (3,4 mmol/L) de c-LDL pour le faible RCV [3].

Cette revue s’intéresse principalement aux thérapeutiques visant à diminuer le c-LDL, mais aborde aussi la lipoprotéine a [Lp(a)], facteur de RCV indépendant, pour laquelle des thérapeutiques ciblées sont en cours de développement.

Thérapeutiques visant à diminuer le c-LDL

La prise en charge médicamenteuse d’une hypercholestérolémie, associée au respect des règles hygiénodiététiques, repose classiquement sur les statines, inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, qui réduisent la synthèse endogène du cholestérol et restent le traitement de première intention [4, 5].

L’intensité de la réduction du c-LDL dépend de la statine et de la dose administrée (cf. Tableau 1). L’ézétimibe, qui inhibe spécifiquement l’absorption intestinale du cholestérol en bloquant NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), constitue le traitement de deuxième intention dans les hypercholestérolémies isolées, et peut être associé à une statine afin d’atteindre les objectifs de c-LDL [6]. En cas de contre-indication ou d’intolérance aux statines notamment en raison des effets secondaires musculaires, un traitement par l’ézétimibe seul peut conduire à une réduction du c-LDL de 15 à 22 % [7].

Tableau 1 - Effets de thérapeutiques hypocholestérolémiantes sur les concentrations de c-LDL et de Lp(a) - adapté de Bouillet et al. [3]

Parmi les nouvelles thérapeutiques hypocholestérolémiantes, les anticorps monoclonaux antiproprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) (alirocumab, évolocumab) constituent un traitement de troisième ligne. Ils inhibent la protéine PCSK9, ce qui diminue le catabolisme cellulaire des récepteurs aux LDL et favorise l’internalisation des LDL. Ils sont administrés par voie sous-cutanée, mensuellement voire toutes les 2 semaines, et sont recommandés en prévention secondaire si le c-LDL reste supérieur à 0,7 g/L (1,8 mmol/L) malgré l’utilisation d’un traitement oral maximal toléré (statine et/ou ézétimibe) [8, 9].

En prévention primaire, l’évolocumab est indiqué dans l’HF homozygote, et l’alirocumab dans l’HF hétérozygote chez les sujets pour lesquels la LDL-aphérèse est indiquée, c’est-à-dire lorsque le c-LDL est supérieur à 3 g/L (7,8 mmol/L) sous statine à dose maximale tolérée [10].

Les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 permettent d’obtenir une réduction du c-LDL de 50 à 60 % et sont donc préconisés chez des patients à haut RCV insuffisamment contrôlés par un traitement par statine associée à l’ézétimibe [2].

Un nouvel agent hypocholestérolémiant, l’acide bempédoïque, a été intégré dans les recommandations européennes 2025. Il s’agit d’un inhibiteur de l’ATP-citrate-lyase, enzyme cytosolique située en amont de l’HMG-CoA réductase dans la voie de biosynthèse du cholestérol [11]. Il est actif uniquement dans le foie, ce qui permet d’éviter les effets secondaires musculaires souvent associés aux statines. Il conduit à une réduction de 15 à 25 % du c-LDL et diminue le risque d'événements cardiovasculaires majeurs [12].

Chez les patients intolérants aux statines en raison d’effets secondaires, l’ajout d’un autre agent hypolipémiant à une statine à dose maximale tolérée peut être une option thérapeutique [13]. De manière générale, il est recommandé d’associer des thérapeutiques ayant un bénéfice CV prouvé, telles que l’ézétimibe, un anticorps monoclonal anti-PCSK9, ou l’acide bempédoïque, pris seuls ou en combinaison, afin d’abaisser le c-LDL si les objectifs ne sont pas atteints avec la dose maximale tolérée de statine.

Dans le domaine de l’inhibition de PCSK9, un petit ARN interférent anti-PCSK9, l’inclisiran, assure une action plus prolongée que les anticorps anti-PCSK9 en inhibant la synthèse hépatique de PCSK9, ce qui permet une administration par voie sous-cutanée seulement 2 fois par an (après instauration du traitement initial en année 1 à M0, M3, M9), améliorant ainsi l’observance et conduisant à une baisse du c-LDL d’environ 50 % [14].

Plus novateurs, des inhibiteurs de PCSK9 administrables par voie orale ont fait l’objet d’études de phase III : le décanoate d'enlicitide*, réduisant le c-LDL jusqu’à 60 % chez des patients atteints ou à risque d’athérosclérose [15] et le laroprovstat* [16], capable de réduire le c-LDL jusqu’à 50 % [17].

Par ailleurs, de nouveaux traitements hypocholestérolémiants sont réservés aux patients atteints d’HF homozygote, chez lesquels les statines et les inhibiteurs de PCSK9 ont une faible efficacité (surtout si le variant génétique conduit à une absence de récepteurs aux LDL) et n’abaissent pas suffisamment le c-LDL [18] (Protocole National de Diagnostic et de Soins 2025 [19]) :

• l’évinacumab (en accès précoce) est un anticorps anti-ANGPTL3 (angiopoietin-like 3) qui permet de réactiver la lipoprotéine lipase (LPL) et la lipase endothéliale, mécanisme indépendant du récepteur aux LDL. Il est indiqué, en perfusion intraveineuse une fois par mois, chez les patients adultes et les adolescents de plus de 12 ans, en complément d’autres traitements ; il a fait preuve d’un effet bénéfique avec une réduction du c-LDL proche de 50 % [20].
• le lomitapide est un inhibiteur de la MTP (microsomal triglyceride transfer protein), protéine qui joue un rôle majeur dans l'assemblage des lipoprotéines contenant de l'apolipoprotéine B dans le foie et l’intestin. Son utilisation (5 à 60 mg/j par voie orale) est limitée à l’HF homozygote, après validation par le centre d’expertise pour les dyslipidémies rares (CEDRA). Il réduit le c-LDL d’environ 50 %, ainsi que la Lp(a) de 20-30 % [21]. Son action est indépendante du récepteur aux LDL. Son utilisation est limitée par sa tolérance hépatique qui requiert une surveillance étroite.

Thérapeutiques visant à diminuer la concentration de Lp(a)

Un lien causal fort a été démontré entre des concentrations élevées de Lp(a) et un risque accru de maladie CV athéromateuse et de sténose de la valve aortique [22].

Des valeurs élevées de Lp(a) conféreraient un RCV plus élevé que celles du c-LDL [23, 24]. Le RCV apporté par la Lp(a) augmente légèrement pour une concentration comprise entre 0,30 g/L (62 nmol/L) et 0,50 g/L (105 nmol/L) et s’exprime cliniquement à partir de 0,50 g/L (105 nmol/L), les concentrations les plus élevées étant associées à un plus grand RCV [22].

La concentration de Lp(a) est déterminée à plus de 90 % par la génétique et varie avec l’origine ethnique [25].

La mesure de la concentration de Lp(a) doit être faite au moins une fois dans la vie [16]. Le dépistage est particulièrement important chez les patients jeunes avec HF ou maladie CV athéromateuse précoce et par d’autres facteurs de risque identifiables, ou chez ceux ayant des antécédents familiaux de maladie CV athéromateuse ou de fortes concentrations de Lp(a), ou à risque modéré ou proche des seuils décisionnels, afin d’améliorer leur évaluation de niveau de risque [26].

Les concentrations de Lp(a) peuvent augmenter après la ménopause et une deuxième mesure est donc justifiée en particulier si la concentration préménopause était à la limite de la normalité [22, 27].

Si les recommandations 2025 insistent sur le rôle de la Lp(a) dans la stratification du RCV, il n’existe pas actuellement de traitement permettant d’abaisser spécifiquement sa concentration [2].

Il est recommandé d’intensifier le traitement hypolipémiant à partir d’une concentration de Lp(a) de 1 g/L (214 nmol/L) et de réaliser une imagerie (score calcique ou Doppler des carotides) [26].

Bien que les statines puissent induire une très faible augmentation de Lp(a), elles restent toujours le traitement de première ligne en raison de leur bénéfice CV.

Si les objectifs de c-LDL ne sont pas atteints, l’ajout d’ézétimibe ou d’inhibiteurs de PCSK9 est recommandé. Ces derniers, bien que ciblant initialement le c-LDL, sont capables de diminuer la concentration de Lp(a) de 20 à 30 % [28, 29, 30].

De nouvelles thérapies injectables destinées à diminuer spécifiquement la concentration de Lp(a), telles que des oligonucléotides antisens et de petits ARN interférents, sont actuellement en développement. Ainsi, des molécules telles que le pelacarsen*, oligonucléotide antisens ciblant spécifiquement l’ARN messager de l’apo(a), conduisent à une diminution jusqu’à 80 % de la concentration circulante de Lp(a) [31].

De petits ARN interférents tels que l’olpasiran*, le zerlasiran* et le lepodisiran* inhibent la production hépatique d’apo(a) et conduisent à des réductions se rapprochant de 100 % de la Lp(a) [32]. Des études sont en cours avec pelacarsen*, olpasiran* et lepodisiran* chez les patients en prévention secondaire CV et avec une Lp(a) élevée, afin d’évaluer l’impact de la réduction de Lp(a) sur les événements CV [33].

Pour lutter contre l’hypercholestérolémie, les recommandations récentes encouragent une approche thérapeutique séquentielle et combinée, allant de la statine à forte dose jusqu’aux biothérapies, afin d’atteindre les objectifs thérapeutiques en termes de c-LDL de manière efficace et durable.

Plusieurs pistes sont en outre en cours d’évaluation, afin de cibler la Lp(a), facteur de RCV indépendant. L’arrivée des nouvelles molécules permet une stratégie thérapeutique de plus en plus personnalisée, adaptée selon le niveau de RCV, la tolérance au traitement, les objectifs de c-LDL et la voie d’administration en vue d’une meilleure observance.

*médicaments non commercialisés à la date de publication de l’article.