Quand les aliments influent sur les traitements

Une interaction se définit par la modification d’un ou de plusieurs effets d’un médicament par un autre produit. Lorsque ce dernier est lui-même un médicament, on parle d’interaction médicamenteuse. Mais les aliments, les boissons, les compléments alimentaires ou encore la consommation de tabac peuvent également interférer avec le principe actif.

Bien que certaines interactions compromettent l’efficacité thérapeutique (par diminution de l’action) ou la tolérance (surdosage, toxicité ou augmentation des effets indésirables), d’autres révèlent au contraire un effet synergique bénéfique, pouvant être exploité pour optimiser la biodisponibilité des principes actifs ou améliorer la tolérance digestive [1].

La fréquence des interactions médicaments-aliments ayant des conséquences graves reste marginale. Cependant, elle est sous-estimée en raison du manque d’études cliniques et d’homogénéité des modes de recueil. Toutefois, leur gravité augmente avec l’âge. En effet, le vieillissement physiologique induit des modifications pharmacocinétiques majeures, susceptibles de favoriser l’accumulation des métabolites médicamenteux (diminutions des fonctions hépatiques et rénales, du débit sanguin hépatique, de la masse maigre, augmentation de la masse grasse et du volume de distribution) [2].

L’existence de pathologies sous-jacentes et la polymédication constituent également des facteurs de risques, sans oublier l’influence déterminante des aliments en tant que tel, par leur composition (protéines, fibres, glucides ou graisses).

À la différence des interactions médicamenteuses, il n’existe pas de thésaurus exhaustif spécifiquement réservé aux interactions alimentaires. Lorsqu’elles sont documentées, elles peuvent figurer sur le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et la notice patient.

Les recommandations de prises « pendant » ou « à distance » des repas résultent de l’influence du bol alimentaire au niveau biopharmaceutique, pharmacocinétique, et pharmacodynamique.

Au-delà de la chimie, la prise en compte de ces interactions vise à garantir l’efficacité et la sécurité de tout traitement médicamenteux, optimisant ainsi la prise en charge thérapeutique.

Les interactions biopharmaceutiques

La phase biopharmaceutique précède la phase pharmacocinétique, et constitue la mise à disposition des principes actifs. Les interactions biopharmaceutiques résultent d’une réaction physicochimique entre le médicament et le bol alimentaire, susceptible d’altérer la cinétique de désagrégation et de dissolution du principe actif.

Une multitude de réactions chimiques en cause

Plusieurs types de réactions chimiques peuvent survenir : oxydation, hydrolyse, précipitations… Une des plus fréquentes est la chélation, qui se caractérise par la formation de complexes insolubles entre le principe actif et certains composants alimentaires, réduisant alors la biodisponibilité du médicament lors de son absorption à la phase suivante (pharmacocinétique).

Parmi les exemples les plus significatifs, la chélation des sulfates ferreux par les phytates, (retrouvés dans les céréales complètes et légumineuses) ou les tanins (du thé ou du café).

Les tétracyclines, de leur côté, sont particulièrement sensibles au calcium (et autres cations divalents ou trivalents) présents - sans surprise - dans les produits laitiers, mais aussi dans les jus végétaux enrichis [3].

Loin d’être uniquement délétères, certaines interactions s’avèrent, au contraire, bénéfiques et peuvent être exploitées pour optimiser l’absorption des principes actifs. En reprenant l’exemple des sulfates ferreux, leur administration concomitante avec des aliments riches en acide ascorbique (vitamine C) favorise la formation du complexe fer-ascorbate, permettant une meilleure absorption par la muqueuse intestinale.

Influence du pH gastrique

La sécrétion d'acide gastrique augmente physiologiquement lors de la prise alimentaire, et peut induire des modifications du degré d'ionisation des principes actifs.

Certains médicaments, notamment les bases faibles, présentent une solubilité pH-dépendante optimale en milieu acide. C’est le cas de certains antirétroviraux, dont l'administration au cours d'un repas améliore significativement leur dissolution gastrique et, par conséquent, leur biodisponibilité orale.

À l’inverse, certains principes actifs sont plus solubles en milieu alcalin. C’est le cas des fluoroquinolones et de certains antifongiques azolés, dont l’absorption est optimale à jeun.

Influence de la lipophilie et des lipides alimentaires

Les lipides alimentaires déclenchent la sécrétion d’acides biliaires, favorisant la dissolution des molécules lipophiles, grâce à la formation de micelles mixtes les rendant biodisponibles pour l’absorption ultérieure.

Ainsi, l’administration au cours d’un repas riche en graisse peut être recommandée dans certains cas. C’est le cas par exemple pour l’atovaquone.

Quelques exemples d'interactions pharmacocinétiques

Les interactions peuvent survenir à différentes phases, impliquant des facteurs endogènes ou exogènes impliqués, par exemple, dans la digestion, les interactions enzymatiques ou l'équilibre ionique.

Vidange gastrique et absorption

La vidange gastrique régule l'arrivée des nutriments dans l'intestin grêle et conditionne ainsi l'absorption intestinale.

Certains aliments tendent à la ralentir, notamment ceux qui sont chauds, acides, épais, riches en lipides, en sucres ou en sel. En résulte l’allongement du temps d’absorption de certaines molécules, dont l'administration à jeun est recommandée.

À l'inverse, ce ralentissement de la vidange gastrique peut améliorer la biodisponibilité de certaines molécules à haut poids moléculaire ou à dissolution lente, en prolongeant leur temps de contact avec la muqueuse gastrique.

Certains nutriments peuvent entrer en compétition avec les médicaments pour les mêmes systèmes de transport actif. C'est le cas de la lévodopa qui partage les mêmes transporteurs d'acides aminés que les protéines alimentaires, justifiant sa prise à distance des repas riches en protéines. Autre exemple, le jus de pomme, qui diminue la biodisponibilité de la fexofénadine ou de l’aténolol.

Le pamplemousse, célèbre inhibiteur enzymatique

L'interaction entre les agrumes, et notamment le pamplemousse et les médicaments figure parmi les plus célèbres et les mieux documentées (cf. notre article Agrumes et médicaments : un cocktail parfois difficile à apprécier du 30 juin 2022).

En cause, les furanocoumarines, qui inhibent de manière irréversible le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), isoenzyme qui joue un rôle essentiel dans le métabolisme de nombreuses substances pharmacologiques (jusqu’à 50 % selon les experts).  En résulte une augmentation des concentrations plasmatiques pouvant aller jusqu’au surdosage, à l’origine d’une augmentation des effets indésirables voire l’apparition de toxicité. Les risques varient selon la substance concernée (rhabdomyolyse, torsades de pointes, néphrotoxicité, myélotoxicité, etc.).

Paradoxalement, cette inhibition peut également compromettre l'efficacité de certains médicaments. C'est le cas du clopidogrel, qui nécessite une bioactivation par les cytochromes pour générer son métabolite actif. L'inhibition du CYP3A4 par le pamplemousse réduit cette conversion et, par conséquent, l'effet antithrombotique recherché.

Le millepertuis, un exemple d’inducteur enzymatique

À l’inverse, certaines plantes dont le millepertuis (Hypericum perforatum) sont de puissants inducteurs enzymatiques des cytochromes CYP1A2, 2C9, 2C19, 3A4 ET 2E1, responsables de l’inefficacité de certains traitements, dont les anticonvulsivants, les anticoagulants oraux, les antirétroviraux, les immunosuppresseurs, les inhibiteurs de la tyrosine kinase et les inhibiteurs de protéases [4].

Autres exemples d’inducteurs enzymatiques, l'ail (Allium sativum), ou encore le tabac, qui bien qu’il ne soit pas un aliment, induit le CYP1A2 affectant le métabolisme de nombreux médicaments.

Alcalinisation urinaire et réabsorption tubulaire

L'élimination rénale des médicaments, dernière étape du parcours pharmacocinétique, peut être significativement influencée par certains composants alimentaires, principalement via deux mécanismes : la modification du pH urinaire et les variations de l'équilibre hydro-électrolytique.

Le pH urinaire conditionne le degré d'ionisation des médicaments à caractère acide ou basique faible, et par conséquent leur réabsorption tubulaire. Une alcalinisation des urines entraîne l'ionisation des acides faibles, limitant leur réabsorption passive et accélérant leur élimination. À l'inverse, elle favorise la réabsorption des bases faibles, prolongeant leur demi-vie d'élimination.

Certains aliments modifient l'équilibre hydro-électrolytique. C'est le cas, par exemple, des agrumes et autres fruits riches en citrates (oranges, pamplemousses, citrons) exercent un effet alcalinisant sur les urines malgré leur acidité initiale, les citrates étant métabolisés en bicarbonates. Cette alcalinisation diminue l'élimination rénale des bases faibles, augmentant leurs concentrations plasmatiques et le risque d'effets indésirables.

Lithium et équilibre sodique : une relation critique

Le lithium, thymorégulateur à marge thérapeutique étroite, présente une pharmacocinétique particulièrement sensible aux variations de l'apport sodique. Ce cation monovalent (Li⁺) partage avec le sodium (Na⁺) les mêmes mécanismes de réabsorption tubulaire au niveau du néphron proximal.

Un régime hyposodé ou une déplétion sodique (déshydratation, diarrhées, vomissements, diurétiques) stimule la réabsorption compensatoire du sodium au niveau rénal. Le lithium, « confondu » avec le sodium par les transporteurs tubulaires, est alors également réabsorbé, diminuant son excrétion rénale et provoquant une augmentation de la lithémie. Cette élévation expose à un risque majeur d'intoxication au lithium, se manifestant par des tremblements, des troubles digestifs, une confusion, voire une atteinte rénale et neurologique irréversible.

À l'inverse, un apport sodique élevé augmente l'excrétion rénale du lithium, tout comme la consommation de caféine qui doit rester stable et modérée chez ces patients.

Quelques exemples d’interactions pharmacodynamiques

Les interactions pharmacodynamiques font part de la compétition au niveau des sites d’actions des principes actifs, là encore soit pour s’opposer au principe actif ou pour potentialiser son effet.

L’alcool, un perturbateur métabolique et enzymatique

La consommation d’alcool est déconseillée avec bon nombre de médicaments.

En inhibant la gluconéogenèse (production hépatique de glucose), le risque d’hypoglycémie est majoré en cas d’une consommation importante associée à la prise d’antidiabétiques oraux ou d’insuline.

L’alcool est aussi connu pour provoquer un effet antabuse, par inhibition de l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH), enzyme hépatique responsable de la dégradation de l’acétaldéhyde en acétate. Plusieurs médicaments partagent cette propriété inhibitrice, notamment certains antibiotiques comme le métronidazole, des antidiabétiques tels que le glibenclamide ou encore le disulfiram, indiqué justement dans le sevrage alcoolique compte tenu de son effet antabuse. L'accumulation d'acétaldéhyde provoque un syndrome caractéristique se manifestant par un flush facial intense, des céphalées pulsatiles, des palpitations, des nausées et vomissements, une dyspnée, une hypotension, voire un collapsus cardiovasculaire dans les cas sévères.

L’alcool est également un dépresseur du système nerveux central, exerçant un effet additif ou synergique avec de nombreuses classes thérapeutiques, notamment les benzodiazépines et apparentés, les analgésiques opioïdes, les antidépresseurs, ou encore les neuroleptiques. Cette association majore les risques de somnolence, sédation, troubles de la coordination, altération des réflexes et de la vigilance.

Par ailleurs, une alcoolisation chronique provoque une induction enzymatique accélérant ainsi le métabolisme de certains médicaments dont les anesthésiques halogénés et le paracétamol. Pour ce dernier, l’accumulation de métabolites toxiques favorise la survenue d’une hépatite grave.

Les aliments riches en vitamine K et les baies de canneberge

Les légumes verts à feuilles (choux, épinards, haricots, brocolis, laitues, persils) et certains autres aliments (comme le foie) sont riches en vitamine K, cofacteur essentiel de la synthèse hépatique des facteurs de coagulation.

Leur consommation excessive et soudaine s’oppose à l’action pharmacodynamique des antivitamines K (AVK), à la marge thérapeutique étroite, ce qui peut être à l’origine de la perturbation de l’International Normalized Ratio (INR).

À l’inverse, les baies de canneberge semblent être à l’origine de l’inhibition du métabolisme des AVK, en particulier la warfarine, provoquant des saignements et l’élévation de l’INR. Comme pour les légumes verts, une prise modérée, sans excès, est possible, en surveillant de près l’INR.

La réglisse

La glycyrrhizine, constituant majoritaire de la plante, inhibe la 11-hydroxystéroïde déshydrogénase, dégradant le cortisol endogène actif en cortisone moins active (cf. notre article Toxicité de la réglisse : un tableau en nuances de noir du 25 mai 2023).

En cas de consommation chronique et importante de réglisse, un pseudo-aldostéronisme peut survenir et provoquer une hausse de la pression artérielle. Elle est donc à éviter en cas de traitements anti-hypertenseurs et antiarythmiques.

Le fromage et les aliments riches en tyramine

Une autre interaction bien connue est celle entre la tyramine, un constituant du fromage ou des saucisses crues, mais aussi du vin et de la bière, et les inhibiteurs de la monoamine oxydase. En résulte une accumulation de tyramine, monoamine vasopressive, avec pour conséquences des palpitations, une augmentation de la pression artérielle, des céphalées, des bouffées de chaleur… Une consommation raisonnée est à recommander [5].

Le soja, riche en phytoestrogène

Le soja peut interagir avec certains traitements, principalement celui du traitement hormonal de la ménopause (THM), en raison de la structure physicochimique des isoflavones retrouvées dans les graines de soja.

L’association THM et très hautes doses de soja est à éviter en l’absence de preuve forte d’innocuité ou de bénéfice.

Bien qu’il reste possible de le consommer, en quantité modérée et non quotidiennement, le soja est à proscrire en cas de cancers hormono-dépendants du sein, de l’utérus et des ovaires ou lors d’un traitement concomitant au tamoxifène et létrozole. Il est également déconseillé chez les enfants de moins de trois ans et chez les femmes enceintes, en grande quantité [6].