1
2
3
4
5
4.0
(1 note)
L'administration de hautes doses de méthotrexate expose les patients à un risque de néphrotoxicité (illustration).

L'administration de hautes doses de méthotrexate expose les patients à un risque de néphrotoxicité (illustration).

#Médicaments #Bon Usage
Par David Paitraud - Date de publication : 06 janvier 2022

Méthotrexate haute dose : les mesures de prévention contre la toxicité rénale

Pour prévenir la néphrotoxicité associée au méthotrexate haute dose (MTX-HD), l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) précise les consignes de surveillance ou d'intervention à appliquer avant, pendant et après le traitement. 
 
Résumé
Les modalités pratiques de prévention et de prise en charge de la néphrotoxicité étant hétérogènes en France,
l'ANSM rappelle les mesures générales pour prévenir la néphrotoxicité associée au méthotrexate haute dose (dose supérieure ou égale à 500 mg/m2).

Les consignes portent sur tous les stades du traitement : 
  • avant d'initier le traitement, et avant chaque cure : 
    • évaluer la fonction rénale et adapter, si nécessaire, la dose de méthotrexate ; 
    • évaluer la majoration du risque de toxicité rénale lié à la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou susceptible de retarder l'élimination du MTX ;
    • prévoir une hydratation et assurer l'alcalinisation des urines.
  • pendant et/ou après le traitement : 
    • surveiller le pH urinaire et la diurèse ;
    • surveiller la fonction rénale et la méthotrexatémie ;
    • supplémenter en acide folinique. 
L'ANSM présente également la conduite à tenir en cas de retard d'élimination du méthotrexate haute dose associé à une altération de la fonction rénale. 

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) présente un corpus de mesures destinées à limiter la toxicité rénale chez les patients traités par méthotrexate haute dose (MTX-HD - cf. Encadré 1).

Ce travail fait suite aux conclusions d'une enquête de pharmacovigilance réalisée en 2018 à la demande de l'ANSM, mettant en évidence « une hétérogénéité des modalités pratiques de prévention et de prise en charge de la néphrotoxicité en France, en l'absence de recommandations standardisées ».

Encadré 1 - Définition et indications du MTX-HD
Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique ; il inhibe la réduction de l'acide folique et la prolifération des cellules tissulaires, dont les cellules malignes.

Un traitement par MTX-HD est défini par des doses 
> 500 mg/m².
Ces doses sont utilisées essentiellement en oncologie :
  • hémopathies malignes (leucémies aiguës lymphoblastiques, lymphomes malins non hodgkiniens) ;
  • ostéosarcomes (sarcome ostéogénique et le choriocarcinome métastatique).
Les spécialités disposant de ces indications sont injectables : 
  • METHOTREXATE BIODIM 25 mg/mL et 5 mg/2 mL solution injectable ;
  • METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL solution à diluer pour perfusion ;
  • METHOTREXATE MYLAN 2,5 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL et 100 mg/mL solution injectable ;
  • METHOTREXATE TEVA 1 g/10 mL, 5 g/50 mL, 50 mg/2 mL et 500 mg/2 mL solution injectable.

Des hautes doses qui exposent une toxicité rénale
L'administration de hautes doses de méthotrexate expose les patients à un risque de néphrotoxicité (insuffisance rénale aiguë). Cette toxicité rénale est majorée par un surdosage en méthotrexate consécutif à un retard d'élimination.


Des mesures à chaque étape du traitement par MTX-HD
Les mesures préconisées par l'ANSM concernent les éléments de surveillance, de réduction et de prise en charge des risques mentionnés dans les résumés des caractéristiques des médicaments à base de méthotrexate (RCP). 

Ces mesures générales de prévention sont synthétisées dans un tableau, mis en ligne sur le site de l'ANSM. 
 
Tableau I - Récapitulatif des mesures générales de prévention et de prise en charge de la toxicité rénale induite par le MTX-HD

Mesures à appliquer avant d'initier le traitement ou de débuter une cure
Avant l'initiation du traitement par MTX-HD et avant chaque cure, il est nécessaire :
  • d'évaluer la fonction rénale du patient (en plus du contrôle a minima de la NFS, du taux de plaquettes, de la fonction hépatique, de l'albuminémie). En présence d'une altération de la fonction rénale, la dose de méthotrexate doit être ajustée ;
  • de prendre en compte des traitements concomitants néphrotoxiques ou interférant avec l'élimination du MTX-HD (cf. Encadré 2). Certains médicaments doivent être arrêtés suffisamment tôt en fonction de leur demi-vie pour éviter toute interférence avec l'élimination du MTX-HD. Si le maintien d'un médicament néphrotoxique ou interférant avec l'élimination du méthotrexate est jugé nécessaire, le suivi de la fonction rénale et de la méthotrexatémie doit être renforcé.
 
Encadré 2 - Interactions méthotrexate et autres médicaments majorant le risque néphrotoxique
CONTRE-INDICATIONS
ASSOCIATIONS DÉCONSEILLÉES
PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Hydratation et alcalinisation des urines
Si aucune contre-indication au traitement par MTX-HD n'est identifiée, les mesures suivantes vis-à-vis du risque néphrotoxique doivent être mise en œuvre avant d'initier le traitement : 
  • hydratation par des solutés de glucose 5 % et/ou de NaCl 0,9 %, en sus de l'hydratation orale du patient ;
  • alcalinisation des urines (hyperdiurèse alcaline), généralement assurée par des solutions de bicarbonate de sodium ;
  • contrôle du pH urinaire : il est recommandé que le pH urinaire soit supérieur à 7 avant l'initiation du traitement.

Mesures à appliquer pendant et/ou après l'administration de MTX-HD
Les mesures suivantes doivent être maintenues pendant et après l'administration du traitement par MTX-HD : 
  • évaluation de la fonction rénale ;
  • hydratation ;
  • alcalinisation des urines ;
  • surveillance du pH urinaire (maintenir un pH supérieur à 7).

Des mesures supplémentaires sont mises en œuvre : 
  • surveillance de la diurèse ;
  • alcalinisation secondaire : l'administration de produits alcalinisants peut être envisagée quand le contrôle du pH urinaire n'est pas satisfaisant ;
  • surveillance de la méthotrexatémie.

L'ensemble de ces mesures doit également être appliqué en cas de retard d'élimination du MTX-HD (demi-vie d'élimination allongée) associé à une altération de la fonction rénale. Dans cette situation, un néphrologue doit être consulté ; une épuration extrarénale (hémodialyse haut débit, hémoperfusion, hémodialyse intermittente aiguë) ou un recours à la glucarpidase ou carboxypeptidase G2 (VORAXAZE) peuvent être envisagés. 

Supplémentation en acide folinique : après l'administration de MTX- HD et en cas de surdosage
L'administration séquentielle d'acide folinique (folinate de calcium/lévofolinate de calcium) est préconisée après un traitement par MTX-HD (ne pas administrer de façon concomitante).

Le schéma posologique de la supplémentation par l'acide folinique dépend fortement de la posologie, de la fonction rénale du patient et de la méthotrexatémie. 

En cas de surdosage en MTX par retard d'élimination, l'administration d'acide folinique est systématique et doit être réalisée le plus tôt possible. La posologie et la durée optimale du traitement sont établies en fonction des taux plasmatiques résiduels de méthotrexate. 

Pour aller plus loin
Méthotrexate haute dose (MTX-HD) : l'ANSM rappelle les mesures générales de prévention du risque de néphrotoxicité (ANSM, 3 janvier 2022)
* En cliquant sur "Ajouter un commentaire", vous confirmez être âgé(e) d'au moins 16 ans et avoir lu et accepté les règles et conditions d'utilisation de l'espace participatif "Commentaires" . Nous vous invitons à signaler tout effet indésirable susceptible d'être dû à un médicament en le déclarant en ligne.
Pour recevoir gratuitement toute l’actualité par mail Je m'abonne !
Dans la même rubrique
Presse - CGU - Données personnelles - Politique cookies - Mentions légales - Contact webmaster