Hydrochlorothiazide : risque accru de "cancer de la peau non mélanome" à doses cumulatives croissantes

Par DAVID PAITRAUD -
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Deux études pharmaco-épidémiologiques danoises récentes ont montré un risque accru de cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde) lors de l'exposition à des doses cumulatives croissantes de diurétiques à base d'hydrochlorothiazide (HCTZ).

L’HCTZ est un diurétique thiazidique largement utilisé, notamment dans le traitement de l’hypertension artérielle, en prévention des accidents vasculaires cérébraux et cardiaques sévères. 

Dans ce contexte, les patients traités par de l'HCTZ, seul ou en association, doivent être informés sur ce risque et sur les précautions à prendre ; leur surveillance doit par ailleurs être renforcée
.

Pour les patients ayant un antécédent de cancer de la peau, le traitement par HCTZ doit être réévalué par le médecin.
Les patients traités par hydrochlorothiazide doivent vérifier régulièrement l'état de leur peau et faire examiner toute lésion cutanée suspecte par leur médecin (illustration).

Les patients traités par hydrochlorothiazide doivent vérifier régulièrement l'état de leur peau et faire examiner toute lésion cutanée suspecte par leur médecin (illustration).


Hydrochlorothiazide : risque accru de cancers de la peau non mélanome
Selon un point d'information de l'ANSM en date du 6 novembre 2018, deux études danoises pharmaco-épidémiologiques publiées récemment ont mis en évidence un risque accru de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire [CBC], carcinome épidermoïde [CE] de la peau et des lèvres) chez des sujets traités par hydrochlorothiazide (HCTZ) [Cf. Encadré 1].

 
Encadré 1 - Hydrochlorathiazide : indications et spécialités
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui entre dans la composition de nombreuses spécialités (Cfliste ANSM des spécialités concernées).
En association à l'amiloride et au timolol, au bénazépril, au captopril, au fosinopril sodique, à l'aliskirène, à l'amlodipine et au valsartan, au bisoprolol, au candésartan, à l'énalapril, à l'irbésartan, au losartan, au nébivolol, à l'olmésartan, au ramipril, au valsartan, à l'irbésartan, au lisinopril, au quinapril, au telmisartan, au triamtérène, au zofénopril, l'HCTZ est utilisé dans la prise en charge d'hypertensions artérielles.

L'hydrochlorothiazide est par ailleurs utilisé, seul ou en association à l'amiloride, dans la prise en charge de :
  • ascites cirrhotiques,
  • hypertensions artérielles,
  • œdèmes cirrhotiques,
  • œdèmes de l'insuffisance cardiaque,
  • œdèmes rénaux.
 
Analysées au niveau européen par le Comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC), ces données montrent une association cumulative dose-dépendante entre l'HCTZ et le cancer de la peau non mélanome (CfTableau I).
 
Tableau I - Résumé des études danoises 
Etude 1 - Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark (Pedersen et al.,  J Am Acad Dermatol 2018)
Cette étude a été réalisée à partir d'une population composée de 71 533 cas de carcinomes basocellulaires (CBC) et de 8 629 cas de carcinomes épidermoïdes (CE), appariés respectivement à 1 430 833 et 172 462 cas témoins.
L'utilisation d'une forte dose d'HCTZ (dose cumulative >= 50 000 mg) a été associée à un risque relatif (RR) ajusté de :
  • 1,29 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 1,23-1,35) pour le CBC
  • et de 3,98 (IC à 95 % : 3,68-4,31) pour le CE.
Une relation dose-effet cumulative a été observée à la fois pour le CBC et pour le CE.
Par exemple, une dose cumulative de 50 000 mg correspond à 12,5 mg d'HCTZ pris une fois par jour pendant environ 11 ans.
Etude 2 - Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer (Pottegard A, Hallas J, Olesen M, Svendsen MT, Habel LA, Friedman GD, Friis S, J Intern Med 2017)
Cette étude a montré l'association possible entre le cancer de la lèvre (CE) et l'exposition à l'HCTZ : 633 cas de cancers des lèvres (CE) ont été appariés à 63 067 cas témoins, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques (risk-set sampling).
Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec un RR ajusté allant de :
  • 2,1 (IC à 95 % : 1,7-2,6) pour les patients ayant déjà utilisé l'HCTZ,
  • à 3,9 (3,0-4,9) en cas d'utilisation d'une forte dose (~25 000 mg)
  • et à 7,7 (5,7-10,5) en cas d'utilisation de la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg).

Dans une lettre aux professionnels de santé datée d'octobre 2018, il est précisé que "le cancer de la peau non mélanome est un événement rare. Les taux d'incidences dépendent fortement des phénotypes cutanés et d'autres facteurs conduisant à des niveaux de risque initiaux différents et des taux d'incidence variables en fonction des différents pays".
Selon les différentes régions d'Europe, ces taux d'incidence sont estimés à environ 1 à 34 cas pour 100 000 habitants pour le CE et  30 à 150 cas pour 100 000 habitants par an pour le CBC.

Sur la base des résultats de ces études, ce risque pourrait augmenter d'environ 4 à 7,7 fois pour le carcinome épidermoïde (CE) et de 1,3 fois pour le carcinome basocellulaire (CBC) en fonction de la dose cumulative d'HCTZ.

Informer les patients et renforcer leur surveillance
Les cancers rapportés en cas d'exposition à l'HCTZ sont plus fréquents sur les parties de l'organisme couramment exposées au soleil comme les oreilles, le visage, le cou et les avant-bras. Leur incidence est directement liée au cumul d'exposition solaire au cours de la vie.


Dans ce contexte, les patients concernés doivent être informés sur ce risque et sur les précautions à prendre, à savoir : 
  • limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV,
  • utiliser une protection adéquate en cas d'exposition solaire, 
  • vérifier régulièrement l'état de leur peau afin de détecter toute nouvelle lésion ou modification de lésion existante ;
  • faire examiner toute lésion cutanée suspecte par leur médecin ; le recours à une biopsie peut être nécessaire pour le diagnostic histologique.

Chez les patients présentant un antécédent de cancer de la peau, l'utilisation d'HCTZ doit être réexaminée avec attention.

Pour aller plus loin
Hydrochlorothiazide - Risque de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde) (ANSM, 6 novembre 2018)
Hydrochlorothiazide - Risque de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde) - Lettre aux professionnels de santé (6 novembre 2018)
Risque de cancers de la peau associés aux médicaments contenant de l'hydrochlorothiazide - Point d'Information (ANSM, 6 novembre 2018)
Liste des spécialités a base d'hydrochlorothiazide concernées (6 novembre 2018)

Médicaments à base d'hydrochlorothiazide : information sur l'évaluation européenne d'un signal de sécurité (18/01/2018) - Point d'Information (18 janvier 2018)

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-11-08

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