Sclérose en plaques : entre gènes, environnement et dérèglement immunitaire (Partie I)

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire auto-immune du système nerveux central (SNC) favorisée par l’interaction d’une susceptibilité génétique avec des facteurs environnementaux, en particulier géographiques et viraux. Après plusieurs années d’évolution, l’inflammation peut provoquer un processus de neurodégénérescence avec une atrophie du SNC.

Deux mécanismes inflammatoires sont identifiés :

• une inflammation aiguë périphérique, sous forme de plaques de démyélinisation disséminées dans le SNC, qui donne son nom à la maladie, et dont la survenue soudaine correspond à la classique poussée ;
• une inflammation chronique compartimentée d’évolution plus torpide, comparée à une « combustion lente ». Elle participe à une dégradation clinique progressive et s’associe à une neurodégénérescence avec atrophie, pourvoyeuses de handicap.

Principale cause de handicap neurologique non traumatique chez l’adulte

Dans le monde, environ 3 millions de personnes ont une SEP, et dans les pays industrialisés, cette dernière représente la principale cause de handicap neurologique non traumatique chez l’adulte [1]. En 2022, 115 979 cas relevant de l’ALD25 (sclérose en plaques) [2] ont été rapportés par la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam). Il ne s’agit donc pas d’une maladie rare, même si la prévalence en médecine générale est en moyenne de un à deux cas par patientèle.

Plus fréquente au nord qu’au sud

La SEP touche plus souvent les femmes avec un sex-ratio entre 3:1 et 4:1. Par ailleurs, la maladie présente un gradient nord-sud, avec une prévalence plus importante aux latitudes élevées, jusqu’à 220 cas pour 100 000 habitants en Scandinavie. L'Europe et l'Amérique du Nord sont les régions où la SEP est la plus fréquente. En France, l’incidence est le double au nord d’une ligne nord-ouest / sud-est correspondant approximativement au cours de la Loire [1].

À 30 ans en moyenne ou après 50 ans

Le début survient le plus souvent entre 20 et 40 ans, avec un âge moyen autour de 30 ans. On décrit aussi désormais des SEP de début tardif après 50 ans (late onset multiple slerosis [LOMS]) et de début très tardif après 60 ans (very late onset multiple sclerosis [VLOMS]).

Génétiques : des centaines de variants de susceptibilité

Différents facteurs génétiques contribuent à environ 20 % du risque individuel [3]. Les études d’association pangénomiques (GWAS) de l’International Multiple Sclerosis Genetics Consortium ont identifié plus de 30 variants dans la région HLA, et plus de 230 variants de susceptibilité hors complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).

Le variant HLA-DRB1*15:01 de la région CMH du chromosome 6p21 est le facteur de risque génétique le plus important. Il est 3 fois plus fréquent chez les hétérozygotes et 6 fois plus chez les homozygotes comparativement à la population générale.

Quels facteurs environnementaux ?

La sclérose en plaques ne se résume pas à une prédisposition génétique. Plusieurs facteurs environnementaux sont aujourd'hui identifiés : infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV) [4, 5], déficit en vitamine D, tabagisme, et obésité [1, 6, 10, 11].

Rôle de l’EBV comme déclencheur

Le virus d'EBV (famille des virus de l'herpès - Herpesviridae) représente le candidat étiologique le plus solidement documenté. Une étude longitudinale datant de 2022 et portant sur plus de 10 millions de militaires américains a mis en exergue le rôle primordial de l’EBV : la présence d’une séroconversion pour EBV au premier prélèvement est associée à un risque multiplié par 27 de développer une SEP. Et la survenue d’une infection par EBV multiplie le risque par 32 [4].

Une autre étude a montré que les cellules B se lient à la protéine EBNA1 de l’EBV et à la protéine GlialCAM exprimée par la glie, par mimétisme moléculaire [5].

Quid des autres facteurs ?

Différents facteurs ont été associés au risque de SEP. Le tabagisme, lié à un faible risque (x1,3) et à une évolution plus sévère ; un déficit en vitamine D ; et une obésité durant l’adolescence [1, 6, 10, 11].

Focus sur la physiopathologie dysimmunitaire

Différentes notions de physiopathologie dysimmunitaire permettent de comprendre les cibles des traitements modificateurs de la maladie [6, 7, 8, 9, 10, 11]. Plusieurs processus immunologiques sont en cause (cf. Figure) et notamment :

• la différenciation de cellules T pro‑inflammatoires CD4 (Th1, Th17) et CD8 ;
• la dysrégulation des cellules T régulatrices (Treg) ;
• la participation des cellules B et de leurs sécrétions d’anticorps dirigés contre des antigènes de la myéline.

Figure - Plusieurs processus immunologiques en cause

Inflammation aiguë

L’activation périphérique de lymphocytes T autoréactifs entraîne leur migration à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE), en particulier grâce à des molécules d’adhésion à la paroi endothéliale, dont l’intégrine VLA-4.

Après cette migration, les lymphocytes T CD4 (Th1 et Th17) auto-activés commencent une cascade inflammatoire intraparenchymateuse dirigée contre la myéline.

Les lymphocytes T CD8 majoritaires dans les plaques contribuent à la destruction des neurones et des oligodendrocytes.

L’interaction entre les cellules T, les neurones et la microglie provoque un cycle d’amplification où les cytokines et les chimiokines produites attirent davantage de cellules immunitaires, aggravant le phénomène.

Cette inflammation aiguë a pour traduction clinique la classique poussée avec apparition rapidement progressive d’un déficit en lien avec le territoire neuronal concerné.

Les poussées sont de survenue aléatoire dans le temps et dans le SNC, accompagnées de sections d’axones, responsables de séquelles cliniques neurologiques dans 75 % des cas.

En imagerie par résonance magnétique (IRM), la poussée s’accompagne d’un hypersignal en séquence FLAIR. Cette plaque de démyélinisation peut être rehaussée par le contraste (Gadolinium) pendant 2 à 5 semaines en phase aiguë, marqueur d’une lésion récente.

Les lymphocytes B contribuent à l’inflammation aiguë par la présentation antigénique, l’activation du complément, la production de cytokines et d’anticorps. Cette activité est détectable par l’élévation de l’index Kappa et la présence de bandes oligoclonales dans le liquide céphalorachidien recueilli par ponction lombaire.

Inflammation chronique compartimentée

Puis l’inflammation se compartimente dans le SNC, au niveau de la microglie. Elle évolue à bas bruit d’où l’appellation de smoldering inflammation (terme anglais signifiant combustion lente sans flamme visible). Elle participe à une aggravation clinique lente.

En IRM, elle se caractérise par un ou plusieurs anneaux de microglie activée visibles sur les séquences de susceptibilité magnétique (SWI ou SWAN) appelées lésions en anneaux ou « rim lesions ».

Atteinte de la substance grise

Des structures lymphoïdes ectopiques méningées composées de lymphocytes B sont décrites dans les formes progressives, entretenant une inflammation chronique corticale, aboutissant à un processus de neurodégénérescence. Dans l’évolution de la SEP, la pente d’atrophie du SNC est plus marquée que la perte volumétrique physiologique liée à l’âge.

De la physiopathologie aux traitements de haute efficacité

Les différents traitements de haute efficacité (THE) ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la SEP peuvent être classés en fonction de leurs cibles [10, 11]. Ces THE sont efficaces sur l’inflammation périphérique et la réduction des poussées. En revanche, les THE sont peu ou pas efficaces sur l’inflammation compartimentée.

Lymphocytes T

Deux traitements diminuent la migration des lymphocytes auto-activés vers le SNC :

• l’anticorps monoclonal (natalizumab) qui cible l’intégrine VLA-4 limitant ainsi la diapédèse à travers la BHE ;
• les inhibiteurs S1P (fingolimod, ponésimod) qui séquestrent les lymphocytes dans les organes lymphoïdes secondaires.

Lymphocytes B

Les anticorps monoclonaux anti-CD20 (ocrélizumab, ofatumumab) déplètent les lymphocytes B d’où :

• un blocage précoce de l’activation T ;
• la suppression des B mémoire pathogènes ;
• la réduction des cytokines pro-inflammatoires.

Malgré leur mauvaise diffusion auprès de l’inflammation compartimentée, la déplétion B semble réduire l’activation microgliale inflammatoire.

Lymphocytes T et B

La cladribine cible de façon réversible les lymphocytes T et B : réduction ciblée et prolongée, phase de récupération, reconstitution immunitaire. Après repopulation, les lymphocytes sont majoritairement redevenus naïfs alors que les lymphocytes mémoire pathogènes sont durablement diminués.

Une maladie à risque de handicap

La compréhension des mécanismes dysimmunitaires de la SEP a permis la mise à disposition de THE qui contrôlent efficacement les poussées en lien avec l’inflammation aiguë périphérique. En revanche, l’inflammation chronique compartimentée dans le SNC, compliquée d’une neurodégénérescence, reste majoritairement résistante aux THE, et en attente de nouvelles molécules actuellement en développement.

La SEP est donc encore une maladie à risque de handicap :

• due aux poussées ou RAW (relapse-associated worsening) lorsque des axones ont été sectionnés ;
• indépendant des poussées ou PIRA (progression independant of relapse activity), concept impliquant le rôle délétère de l’inflammation compartimentée et de la neurodégénérescence.