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Qu’il soit mentionné ou non dans le résumé des caractéristiques du produit ou dans la notice, tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament doit être déclaré aux autorités compétentes (illustration).

Qu’il soit mentionné ou non dans le résumé des caractéristiques du produit ou dans la notice, tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament doit être déclaré aux autorités compétentes (illustration).

#Santé Publique #COVID-19
Par David Paitraud - Date de publication : 05 juillet 2022

Effets indésirables des médicaments contre la COVID-19 : nouveau rapport de l'ANSM

Dans son 26e rapport sur les médicaments utilisés dans le traitement de la COVID-19, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) intègre les données de suivi des effets indésirables rapportés entre janvier et mai 2022.
 
Résumé
L'Agence nationale 
de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a publié le 26e rapport relatif au suivi des effets indésirables rapportés avec les médicaments utilisés pour traiter les patients COVID-19. Ce nouveau rapport inclut les données de pharmacovigilance recueillies entre janvier et mai 2022.

Il inclut les médicaments autorisés réglementairement (anticorps monoclonaux EVUSHELD, XEVUDY et RONAPREVE, association antivirale PAXLOVID) et les médicaments non autorisés réglementairement (hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir, macrolides, corticoïdes, tocilizumab, etc.). 

Concernant les médicaments autorisés réglementairement, les effets indésirables rapportés sont attendus. Aucun nouveau signal de sécurité n'est identifié.

Concernant les médicaments non réglementairement autorisés dans le traitement de la COVID-19, on observe au cours des six derniers mois une augmentation du nombre de cas d'effets indésirables avec le tocilizumab (ROACTEMRA, ce médicament a depuis obtenu une indication approuvée dans le traitement de la COVID) et les corticoïdes, ainsi qu'une utilisation nouvelle du baricitinib (OLUMIANT).
 
Les signalements d'effets  indésirables attribuables à l'hydroxychloroquine sont en baisse durant cette période, mais persistent néanmoins. 

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a publié un 26e rapport relatif au suivi des effets indésirables rapportés avec les médicaments utilisés dans la prise en charge de la COVID-19 [123].

Ce nouveau rapport inclut les données recueillies entre janvier et mai 2022 (le précédent rapport, publié le 20 avril 2022, portait sur les données recueillies jusqu'au 26 janvier 2022).


Dans ce document, sont présentées les données de pharmacovigilance portant sur : 
  • les médicaments autorisés réglementairement pour traiter les patients COVID, à savoir :
    • les anticorps monoclonaux : EVUSHELD (tixagévimab/cilgavimab), XEVUDY (sotrovimab) et RONAPREVE (casirivimab/imdevimab) ;
    • l'association antivirale PAXLOVID (nirmatrelvir/ritonavir) ;
  • les médicaments utilisés dans la prise en charge de la COVID-19 en dehors d'autorisations réglementaires. Ce suivi est assuré par le centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Dijon.

Deux ans et demi de suivi : deux périodes très distinctes
Au total, depuis janvier 2020, le nombre de cas cumulés d'effets indésirables attribuables aux médicaments utilisés pour traiter une infection COVID-19 s'élève à 788. Au cours de ce suivi, deux périodes marquées se distinguent :
  • une première période courte de 6 mois concentrant un nombre élevé de signalements : 521 cas sont survenus entre janvier et juin 2020 ;
  • une seconde période marquée par un ralentissement des signalements : 267 cas sont survenus depuis juillet 2020.

Parmi les 788 cas inclus, 787 concernent des effets indésirables des médicaments utilisés en traitement d'infection COVID-19, et 1 cas concerne une suspicion d'effet bénéfique inattendu en prophylaxie de la COVID-19.

D'une manière générale, 
tous cas confondus, on observe :
  • des effets indésirables graves dans près de deux tiers des cas : 61,3 %, et 3 % de décès ;
  • une augmentation des effets secondaires avec l'âge : 47,5 % des effets sont rapportés chez les 65 ans et plus, et 31,9 % chez les 50-64 ans.

Quels médicaments utilisés de façon non réglementaire dans le traitement de la COVID ? 
Depuis le début du suivi, les principaux médicaments ayant fait l'objet d'un signalement de pharmacovigilance suite à leur utilisation comme traitement d'une infection COVID sont (cf. Figure 1) : 

Figure 1 - Répartition des médicaments utilisés dans le traitement de la COVID-19 imputés dans les effets indésirables depuis le début de l'enquête (extrait du rapport 26)

 
Sur l'ensemble de la période de suivi, les traitements par l'hydroxychloroquine et par l'association lopinavir/ritonavir concentrent plus de la moitié des effets indésirables rapportés. 

En revanche, si l'on observe uniquement la seconde période de suivi, cette répartition est différente (cf. Figure 2), et dominée par des signalements associés aux corticoïdes (41 %) et au tocilizumab (30 %). 

 
Figure 2 - Répartition des principaux médicaments utilisés dans le traitement de la COVID-19 imputés dans les effets indésirables survenus au cours de la période 2 (n=266 cas)
 
Persistance de signalements associés à l'hydroxychloroquine
Si les effets indésirables associés à l'hydroxychloroquine sont minoritaires en période 2, ils persistent néanmoins (respectivement 8 % et 6 %).

Au cours de la période couverte par ce rapport (premier semestre 2022), 2 nouveaux cas d'effet indésirable non graves liés à l'hydroxychloroquine ont été rapportés :
  • un cas où l'hydroxychloroquine était associée à l'azithromycine et a entraîné des troubles digestifs (cas survenu en mai 2021) ;
  • un cas où l'hydroxychloroquine était associée à du zinc et de la vitamine D. Le traitement avait été pris en automédication en janvier 2022.

Persistance de signalements associés à l'ivermectine et l'azithromycine
Le mésusage concernant l'ivermectine et l'azithromycine persiste également.
Un cas marquant a notamment été remonté concernant l'utilisation d'azithromycine et d'ivermectine dans un contexte de COVID-19 long.

Tocilizumab : des cas graves et 2 décès
Pour le tocilizumab, 10 cas ont été rapportés dont 8 cas graves (parmi lesquels 2 décès), a
u cours de la période couverte par ce rapport. Les cas graves étaient :
  • une atteinte cutanée (éruption érythémateuse) : 1 cas ;
  • une atteinte hématologique (thrombopénie à environ 80 G/L) : 1 cas ;
  • un trouble de la coagulation de type Coagulation IntraVasculaire Disséminée (CIVD) : 1 cas ;
  • une atteinte hépatique cytolytique : 1 cas ;
  • une pneumopathie à Pseudomonas aeruginosa : 1 cas ;
  • une défaillance multiviscérale d'évolution fatale : 1 cas ;
  • des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques : 2 cas.

Il convient de souligner que le tocilizumab (ROACTEMRA 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion) a désormais une indication dans le traitement de la COVID-19 : 
  • traitement de la COVID-19 chez les adultes recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique. 

Un nouveau médicament à l'origine de signalement : le baricitinib
Au cours de la période couverte par ce rapport, et pour la première fois, des cas associés
au baricitinib (OLUMIANT) ont été décrits, dans un contexte de pneumopathie grave COVID-19 hors essai clinique :
  • 1 cas d'anémie d'évolution favorable (cas très peu détaillé) ;
  • 1 cas d'atteinte hépatique de profil plutôt cytolytique sans signe de sévérité ;
  • 1 cas d'embolie pulmonaire.

Médicaments autorisés (anticorps monoclonaux, antiviraux) : pas de nouveaux signaux de sécurité
Données de pharmacovigilance relatives aux anticorps monoclonaux
Concernant les anticorps monoclonaux, l'analyse des cas de pharmacovigilance est confiée au CRPV de Toulouse : 
  • EVUSHELD (tixagévimab/cilgavimab) : 67 cas au total depuis le début du suivi, dont 50,7 % d'effets graves et 6 % de décès. Les 65 ans et plus concentrent le plus de cas (53,7 %) ;
  • XEVUDY (sotrovimab) : 42 cas au total depuis le début du suivi, dont 54,8 % d'effets graves et 7,1 % de décès. La majorité des cas est rapportée dans la catégorie des 65 ans et plus (45,2 %) ;
  • RONAPREVE (casirivimab-imdevimab) : 199 cas au total depuis le début du suivi, et un taux de décès plus élevé (22,1 %) par rapport aux autres anticorps monoclonaux. Ces effets indésirables se concentrent chez les 65 ans et plus (62,8 %).
Pour l'ensemble de ces médicaments, aucun nouveau signal n'a été identifié sur la période de janvier à mai 2022, ni aucun nouvel événement à surveiller (cf. Tableau ci-dessous). 

Tableau - Anticorps monoclonaux : signaux potentiels ou événements déjà sous surveillance
EVUSHELD
  • Événements cardiovasculaires*
  • Événements thromboemboliques veineux

XEVUDY
  • Réaction à la perfusion 
  • Diarrhées
  • Embolie pulmonaire
RONAPREVE
  • Risque cardiovasculaire et thromboembolique
  • Œdème aigu du poumon
  • Mort subite

*La prudence s'impose avant d'envisager l'administration d'EVUSHELD chez les patients à haut risque d'événements cardiovasculaires. Les patients devront être avertis des premiers symptômes d'événements cardiovasculaires (notamment douleur thoracique, essoufflement, malaise, etc.) et de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition de ces symptômes.

Données de pharmacovigilance relatives à PAXLOVID
Pour l'association d'antiviraux PAXLOVID (nirmatrelvir/ritonavir), l'analyse des données de pharmacovigilance est assurée par le CRPV de Paris - Pitié Salpêtrière. Au total, 75 cas sont rapportés depuis le début du suivi, avec une forte augmentation entre avril et mai 2022 pouvant correspondre à une simplification de l'accès à ce médicament (simplification des modalités de prescription et de commande en officine). 

Dans deux tiers des cas, les effets rapportés sont non graves :
  • 62,7 % d'effets non graves ;
  • 29,3 % d'effets graves ;
  • 8 % de décès.

Les 65 ans et plus concentrent le plus grand nombre de signalements (57,3 %).
 
Pour les autres tranches d'âge, le taux de signalement est quasiment similaire :
  • 20 % chez les 18-49 ans ;
  • 22,7 % chez les 50-64 ans.

Les effets indésirables sont connus, notamment les effets associés à une interaction médicamenteuse. 

Trois cas d'hypertension artérielle ont été notifiés sur la période et constituent un 
nouvel événement à surveiller.

Aucun signal de sécurité n'a été confirmé à ce jour avec PAXLOVID.

Pour aller plus loin
[1] Communiqué : Suivi des effets indésirables des médicaments utilisés dans la prise en charge du COVID-19 en date du 31/05/2022 (ANSM, 4 juillet 2022)
[2] Fiche de synthèse : Suivi des effets indésirables des médicaments utilisés dans la prise en charge du COVID-19 en date du 31/05/2022 (ANSM, 4 juillet 2022)
[3] Bilan des effets indésirables transmis par les centres régionaux de pharmacovigilance chez les patients pris en charge dans le contexte d'une infection à SARS-CoV 2 et des cas de mésusages en ambulatoire - Rapport n° 26 - 31 mai 2022 (ANSM, 4 juillet 2022)

 
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