SYMKEVI : nouvelle association à base de tezacaftor et d'ivacaftor dans le traitement de la mucoviscidose

- Date de publication : 22 juillet 2021
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SYMKEVI 100 mg/150 mg comprimé pelliculé (tezacaftor et ivacaftor) est une nouvelle spécialité de ville et hospitalière, indiquée dans le traitement de la mucoviscidose, en présence d'une mutation F508del du gène CFTR, homozygote ou hétérozygote et associée à une autre mutation de ce gène.
La mucoviscidose est une maladie génétique qui se caractérise par des sécrétions visqueuses au niveau de plusieurs organes, principalement les poumons et le pancréas (illustration).

La mucoviscidose est une maladie génétique qui se caractérise par des sécrétions visqueuses au niveau de plusieurs organes, principalement les poumons et le pancréas (illustration).

 
Résumé : 
L'arsenal thérapeutique de la mucoviscidose compte une nouvelle spécialité,  SYMKEVI 100 mg/150 mg comprimé pelliculé, indiquée, en association avec l'ivacaftor (KALYDECO 150 mg comprimé), chez patients âgés de 6 ans et plus, pesant plus de 30 kg :
  • homozygotes pour la mutation F508del ;
  • ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A->G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G->A, 3272-26A->G et 3849 + 10kbC->T.
 
SYMKEVI associe deux principes actifs : 
  • le tezacaftor (100 mg par comprimé) : cette substance agit en augmentant le nombre de protéines CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) sur la surface cellulaire ;
  • l'ivacaftor (150 mg), qui améliore l'activité de la protéine CFTR défectueuse suite à une mutation génétique.

SYMKEVI est soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle, établie par un médecin expérimenté dans le traitement de la mucoviscidose. 
Il est agréé aux collectivités et remboursable à 65 % (médicament d'exception). Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 5 535,19 euros TTC (boîte de 28). 
Bien qu'indiqué chez l'enfant de 6 ans et plus, pesant plus de 30 kg, SYMKEVI n'est pris en charge en pédiatrie qu'à partir de l'âge de 12 ans. 

 
La spécialité SYMKEVI 100 mg/150 mg comprimé pelliculé (tezacaftor, ivacaftor) est une nouvelle alternative thérapeutique dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, pesant plus de 30 kg :
  • homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ;
  • ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A->G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G->A, 3272-26A->G et 3849 + 10kbC->T.

SYMKEVI 100 mg/150 mg comprimé pelliculé a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en octobre 2018, initialement chez l'enfant de 12 ans et plus, et chez l'adulte. L'indication chez l'enfant dès l'âge de 6 ans a été approuvée par l'Agence européenne du médicament (EMA) ultérieurement, en septembre 2020.

SYMKEVI fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.


Ivacaftor et tezacaftor en association : mode d'action
Chaque comprimé pelliculé de SYMKEVI 100 mg/150 mg contient 100 mg de tezacaftor (TEZ) et 150 mg d'ivacaftor (IVA) [cfEncadré 1].

Encadré 1 - Spécialités à base d'ivacaftor commercialisées en France

Ces deux principes actifs ciblent la protéine CFTR (cf. Encadré 2) et permettent de combiner 2 mécanismes d'action différents : 
  • augmentation du nombre de protéines CFTR à la surface des cellules par le TEZ ;
  • amélioration de l'activité de la protéine CFTR défectueuse par l'IVA.

Encadré 2 - La protéine CFTR : une cible pharmacologique
La mucoviscidose peut être causée par diverses mutations du gène CFTR.
La protéine issue de ce gène (protéine CFTR) agit à la surface des cellules pour réguler la production de mucus dans les poumons et des sucs digestifs dans les intestins.
En cas de mutation, on observe une réduction du nombre de protéines CFTR présentes à la surface des cellules ou une altération du mode d'action de la protéine, créant ainsi des sécrétions dans les cellules qui rendent le mucus et les sucs digestifs trop épais et qui donnent lieu à des blocages, à une inflammation, à un risque accru d'infections pulmonaires, ainsi qu'à des problèmes de digestion et de croissance.


Évaluation médico-économique de SYMKEVI chez les enfants à partir de 12 ans
Dans son avis du 13 mai 2020, la Commission de la Transparence (CT) a examiné la demande de remboursement de SYMKEVI 100 mg/150 mg (en association avec KALYDECO 150 mg) avant l'obtention de l'extension d'indication chez l'enfant à partir de 6 ans.

Par conséquent, l'évaluation de SYMKEVI a porté sur une population restreinte par rapport à celle de l'AMM actuelle, à savoir : 

  • chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A->G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G->A, 3272 26A->G et 3849+10kbC->T.


SYMKEVI n'a pas été évalué depuis par la CT chez l'enfant à partir de 6 ans.

Données relatives à SYMKEVI chez les patients hétérozygotes
Chez les patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs de l'une des mutations mentionnées dans l'AMM
, une efficacité cliniquement pertinente de l'association SYMKEVI + KALYDECO (ivacaftor) a été démontrée cliniquement en termes de variation absolue du VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) avec une différence intergroupe de + 6,8 points (IC95 % [5,7 ; 7,8], p < 0,0001) par rapport au placebo dans l'étude EXPAN de supériorité, multicentrique, randomisée, en double aveugle, croisée (1). 

Dans cette même étude, l'efficacité de SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) a par ailleurs été démontrée en termes de résultat observé sur le score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (critère de jugement secondaire hiérarchisé) avec une différence intergroupe de 11,1 (IC95 % [8,7 ; 13,6], p < 0,0001) par rapport au placebo. 
 

En termes de tolérance, le profil de SYMKEVI en association avec KALYDECO (ivacaftor) est apparu acceptable dans la population étudiée, selon la CT.

Sur la base des données disponibles, la CT a attribué à SYMKEVI en association avec KALYDECO un SMR important et une amélioration du SMR modérée (ASMR III) chez les patients âgés de 12 ans et plus hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations mentionnées dans l'AMM.

La CT considère que dans cette indication, l'association SYMKEVI + KALYDECO constitue le traitement de référence.

Données relatives à SYMKEVI chez les patients homozygotes
Dans la population des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del, l'étude EVOLVE (2) de supériorité, multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, a montré :

  • une efficacité modérée en termes de variation absolue du VEMS jusqu'à 24 semaines de traitement (critère de jugement principal) versus placebo avec une différence intergroupe de +4,0 points (IC95 % [3,1 ; 4,8], p < 0,0001) ;
  • une diminution du taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à 24 semaines de traitement (critère de jugement secondaire) versus placebo : 0,99/an dans le groupe placebo versus 0,64/an dans le groupe tezacaftor/ivacaftor, soit un rapport de 0,65 (IC95 % [0,48 ; 0,88], p = 0,0054).

En termes de tolérance, le profil de SYMKEVI en association avec KALYDECO est jugé acceptable dans cette indication par la CT.

Sur la base des données disponibles, la CT a attribué un SMR important et une ASMR IV (mineure). À noter que ce même niveau d'ASMR a été octroyé à une autre association, ORKAMBI (ivacaftor, lumacaftor), qui dispose d'une indication dans le traitement de la mucoviscidose uniquement chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. 

La CT regrette l'absence de comparaison directe à ORKAMBI, ce qui empêche de définir la place de SYMKEVI par rapport à cette association à base d'ivacaftor et de lumacaftor.

En conséquence, la CT considère que, chez les patients homozygotes pour la mutation F508del, l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) - KALYDECO (ivacaftor) est un traitement de première intention, au même titre qu'ORKAMBI.
 

SYMKEVI : informations pratiques à l'attention des prescripteurs et des dispensateurs
La prescription de SIMKEVI est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Cette spécialité est soumise à prescription initiale hospitalière semestrielle (renouvellement non restreint). 

Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence d'une mutation entrant dans l'indication.

Schéma posologique : prendre en compte l'âge et le poids du patient
SYMKEVI doit être utilisé en association avec l'ivacaftor seul (KALYDECO). 

SYMKEVI 100 mg/150 mg ne doit être utilisé que chez l'enfant à partir de 6 ans et pesant 30 kg ou plus. Chez les enfants de 6 à 11 ans pesant moins de 30 kg, un dosage plus faible doit être utilisé, SYMKEVI 50 mg/75 mg, mais ce dosage n'est pas disponible à ce jour.

La posologie en fonction de l'âge et du poids du patient est décrite dans le tableau I ci-après, extrait de la monographie VIDAL de SYMKEVI.  

 

Tableau I - Recommandations posologiques de SYMKEVI + ivacaftor seul

Âge et poids Matin
1 comprimé de SYMKEVI
Soir
1 comprimé KALYDECO
6 à < 12 ans et poids < 30 kg tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg (non disponible à la date du 13 juillet 2021) ivacaftor 75 mg
6 à < 12 ans et poids > 30 kg tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg (SYMKEVI 100 mg/150 mg) ivacaftor 150 mg
> 12 ans tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg (SYMKEVI 100 mg/150 mg) ivacaftor 150 mg

Consignes de prise à donner aux patients
Un intervalle d'environ 12 heures doit être respecté entre la prise du matin et la prise du soir.


Le comprimé de SYMKEVI doit être pris avec un repas ou une collation riche en graisses, qui contiennent par exemple :
  • du beurre ou de l'huile,
  • ou bien des œufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande.

L'administration avec un repas riche en graisse augmente l'absorption (évaluée par l'aire sous la courbe - ASC) de l'IVA administré en association avec le tezacaftor (augmentation de l'ASC d'environ 3 fois). 

À l'inverse, il faut éviter de prendre SYMKEVI avec des aliments ou boissons contenant du pamplemousse. Le pamplemousse est inhibiteur du CYP3A et expose le patient à un risque d'augmentation de l'exposition à l'IVA et TEZ.


Ajustement posologique : 2 situations à prendre en compte
Certaines situations imposent d'adapter la dose de SYMKEVI : 
 
Surveillance des patients sous SYMKEVI : foie et cristallin
Pour tous les patients traités par SYMKEVI, les taux de transaminases (ALAT et ASAT) doivent être contrôlés : 
  • avant l'instauration du traitement, 
  • tous les 3 mois durant la première année de traitement, 
  • puis 1 fois par an. 
Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentation des transaminases (cfEncadré 3).

Encadré 3 - Recommandations applicables en fonction du taux de transaminases hépatiques
Taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou d'ALAT ou d'ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN :  
  • interruption du traitement par SYMKEVI,
  • surveillance étroite du bilan hépatique jusqu'à sa normalisation.

Chez les patients pédiatriques, des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés afin de surveiller le risque d'opacité du cristallin associé à l'association IVA/TEZ.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière semestrielle
  • Renouvellement non restreint
  • Boîte de 28, CIP 3400930157848
  • Remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (Journal officiel du 3 juillet 2021 : Fiche d'information thérapeutique - texte 32) (cfEncadré 4)
  • Prix public TTC = 5 535,19 euros
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 3 juillet 2021 - texte 34)
  • Laboratoire Vertex Pharmaceuticals
 
Encadré 4 - Périmètre de prise en charge de SYMKEVI 100 mg/150 mg
En association avec ivacaftor 150 mg comprimés, dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A->G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G->A, 3272 26A->G et 3849+10kbC->T

La tranche d'âge 6-11 ans est exclue du périmètre de prise en charge à la date du 21 juillet 2021.

Pour aller plus loin 
Avis de la Commission de la Transparence - SYMKEVI (HAS, 13 mai 2020)


Études pivots :
(1) EXPAND - Rowe SM, Daines C, Ringshausen FC et al. Tezacaftor-Ivacaftor in Residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2017 ; 377 (21) : 2024-35
(2) EVOLVE - Taylor-Cousar JL, Munck A, McKone EF et al. Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del. N Engl J Med. 2017 Nov 23 ; 377 (21) : 2024-35
 

Sources : J.O. (Journal Officiel) , EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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