KALYDECO 150 mg cp pellic

Mise à jour : Mercredi 10 février 2021
IVACAFTOR 150 mg cp (KALYDECO)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A Attention, conditions de prescription / délivrance particulières N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 11

SYNTHESE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Pneumologie - Mucoviscidose : Mutation du gène CFTR (Ivacaftor)
Métabolisme - Diabète - Nutrition - Mucoviscidose : Mutation du gène CFTR (Ivacaftor)
Classification ATC : SYSTEME RESPIRATOIRE : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE - AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE (IVACAFTOR)
Substance
ivacaftor
Excipients :
cellulose microcristalline, hypromellose acétyl succinate, croscarmellose sel de Na, sodium laurylsulfate, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate

pelliculage :  alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc, cire de carnauba

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde, indigotine laque aluminique

encre d'impression :  encre noire, shellac, fer noir oxyde, propylèneglycol, ammoniac solution concentré

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentation
KALYDECO 150 mg Cpr pell Plq/56

Cip : 3400926606114

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Granulés en sachet à 25 mg, à 50 mg et à 75 mg (blancs à blanc cassé, mesurant environ 2 mm de diamètre) :  boîtes de 56 (contenant 4 pochettes individuelles, contenant chacune 14 sachets).
Comprimé pelliculé à 150 mg (oblong, bleu clair, portant la mention « V 150 » imprimée à l'encre noire sur une face et uni sur l'autre face ; de 16,5 mm x 8,4 mm) :  56 comprimés sous plaquettes.

COMPOSITION

Granulés :p sachet
Ivacaftor 
25 mg
ou50 mg
ou75 mg
Excipients : silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, mannitol, sucralose, laurylsulfate de sodium (E487).

Excipient à effet notoire : lactose (monohydraté) (36,6 mg/sachet à 25 mg ; 73,2 mg/sachet à 50 mg ; 109,8 mg/sachet à 75 mg).

Comprimé :p cp
Ivacaftor 
150 mg
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, succinate d'acétate d'hypromellose, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol (PEG 3350), talc, laque aluminique d'indigotine (E132), cire de carnauba. Encre d'impression : résine de shellac, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), solution concentrée d'ammoniaque.

Excipient à effet notoire : lactose (monohydraté) (167,2 mg/cp).

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INDICATIONS

Granulés :
  • Kalydeco granulés est indiqué dans le traitement des nourrissons âgés d'au moins 6 mois, des jeunes enfants et des enfants pesant de 5 kg à moins de 25 kg atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR ou de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Comprimé :
  • Kalydeco comprimés est indiqué dans le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus, atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR ou de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
  • Kalydeco comprimés est également indiqué en association avec tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg comprimés, dans le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R ou une mutation G970R ou R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5, 6 et 7 (cf Pharmacodynamie).

Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l'étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été inférieure à 5 mmol/L et ce groupe ne présentait pas d'amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L'efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n'a pas pu être établie (cf Pharmacodynamie).

Les résultats d'efficacité d'une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n'ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l'ivacaftor comparé au placebo (cf Pharmacodynamie). Par conséquent, l'utilisation de Kalydeco n'est pas recommandée chez ces patients.

Dans l'étude 6, l'effet positif de l'ivacaftor observé a été moins évident chez les patients porteurs d'une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (cf Pharmacodynamie).

Comprimé :
Kalydeco en association avec tezacaftor/ivacaftor ne doit pas être prescrit chez les patients atteints de mucoviscidose, hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation du gène CFTR non mentionnée dans la liste figurant à la rubrique Indications.
Effets sur la fonction hépatique :
Des augmentations modérées des transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate aminotransférase [ASAT]) sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Des augmentations des transaminases ont été observées chez certains patients traités par l'ivacaftor en monothérapie, et, pour les comprimés, en association avec le tezacaftor/ivacaftor. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique chez tous les patients avant l'instauration de l'ivacaftor, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentation significative des transaminases (par exemple ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (cf Effets indésirables).
Insuffisance hépatique :
L'utilisation de l'ivacaftor en monothérapie ou, pour les comprimés, en association avec tezacaftor/ivacaftor, n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique). Il n'existe pas de données de sécurité chez les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 12 mois présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère traités par l'ivacaftor.
Insuffisance rénale :
La prudence est recommandée lors de l'utilisation de l'ivacaftor en monothérapie ou, pour les comprimés, en association avec tezacaftor/ivacaftor, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Patients greffés :
L'ivacaftor en monothérapie ou, pour les comprimés, en association avec tezacaftor/ivacaftor, n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Cf Interactions pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
Interactions avec d'autres médicaments :
Inducteurs du CYP3A :
L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer l'exposition systémique de l'ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de son efficacité. Par conséquent, l'administration concomitante de Kalydeco (en monothérapie ou, pour les comprimés, en association avec tezacaftor/ivacaftor) avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (cf Interactions).
Inhibiteurs du CYP3A :
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco (en monothérapie ou, pour les comprimés, en association avec tezacaftor/ivacaftor) doit être ajustée (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Il n'existe pas de données de sécurité chez les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 12 mois traités par l'ivacaftor et par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4.
Cataractes :
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l'ivacaftor en monothérapie ou, pour les comprimés, en association avec tezacaftor/ivacaftor. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple : corticothérapie et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable à l'ivacaftor ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par l'ivacaftor en monothérapie ou, pour les comprimés, en association avec tezacaftor/ivacaftor, chez des patients pédiatriques (cf Sécurité préclinique).
Teneur en lactose :
Kalydeco contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être administré chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Teneur en sodium :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il est considéré « sans sodium ».
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Kalydeco pendant la grossesse.


Allaitement :

Il n'y a pas de données sur l'excrétion de l'ivacaftor et/ou ses métabolites dans le lait maternel humain. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Kalydeco en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. L'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité chez le rat (cf Sécurité préclinique).


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Kalydeco a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (cf Effets indésirables). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s'ils ressentent des sensations vertigineuses, et ceci jusqu'à la disparition des symptômes.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage avec l'ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en des mesures générales d'appoint, telles que la surveillance des fonctions vitales, de la fonction hépatique et de l'état clinique du patient.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Gestation et fertilité :
L'ivacaftor a été associé à de légères diminutions du poids des vésicules séminales, à une diminution de l'indice global de fertilité et du nombre de gestations chez les femelles accouplées avec des mâles traités et à des réductions significatives du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation avec les diminutions en résultant de la taille moyenne des portées et du nombre moyen d'embryons viables par portée chez les femelles traitées. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour la fertilité entraîne un niveau d'exposition correspondant à environ 4 fois l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsque l'ivacaftor est administré en monothérapie chez l'humain adulte à la dose maximale préconisée chez l'homme. Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
Développement péri- et postnatal :
L'ivacaftor a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation et une réduction du poids des petits. La NOAEL pour la viabilité et la croissance des petits correspond à un niveau d'exposition environ 3 fois supérieur à l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsque l'ivacaftor est administré en monothérapie chez l'humain adulte à la dose maximale préconisée.
Études chez l'animal juvénile :
Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats traités, du jour 7 au jour 35 de la période postnatale, à des niveaux d'exposition de l'ivacaftor correspondant à 0,22 fois ceux observés avec la dose maximale préconisée chez l'homme lorsque l'ivacaftor est administré en monothérapie. Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées par l'ivacaftor du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines et des chiens âgés de 3,5 à 5 mois traités par l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
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MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimé :
Durée de conservation : 4 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Granulés :
Durée de conservation : 3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Le médicament mélangé est stable pendant une heure.
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MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/12/782/002 ; CIP 3400926606114 (2012, RCP rév 09.06.2020) 56 cp sous plaquettes.
EU/1/12/782/006 ; CIP 3400930195154 (2020, RCP rév 09.06.2020) granulés, sachet à 25 mg.
EU/1/12/782/003 ; CIP 3400930040997 (2015, RCP rév 09.06.2020) granulés, sachet à 50 mg.
EU/1/12/782/004 ; CIP 3400930041000 (2015, RCP rév 09.06.2020) granulés, sachet à 75 mg.
  
Prix :17408,20 euros (56 comprimés sous plaquettes).
17408,20 euros (granulés, sachet à 25 mg).
17408,20 euros (granulés, sachet à 50 mg).
17408,20 euros (granulés, sachet à 75 mg).
Médicament d'exception : Prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.
Comprimés :
Remb Séc soc à 65 % et Collect dans l'indication « Traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, porteurs de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R ».
Non remboursable et non agréé Collect pour la « mutation R117H du gène CFTR ».
Granulés :
Remb Séc soc à 65 % et Collect dans l'indication « Traitement des nourrissons âgés d'au moins 6 mois, des jeunes enfants et des enfants pesant de 5 kg à moins de 25 kg atteints de la mucoviscidose porteurs de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R ».
Non remboursable et non agréé Collect pour la « mutation R117H du gène CFTR ».

Titulaire de l'AMM : Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited, 28-32 Pembroke Street Upper, Dublin 2, D02 EK84, Irlande.

Informations laboratoire

VERTEX PHARMACEUTICALS (France) SAS
Information médicale et Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 05 54 10 55
E-mail : vertexmedicalinfo@vrtx.com

Service clients et Commandes :
Tél (n° vert) : 08 05 10 40 04

Fax : 08 05 63 66 33
E-mail : vertex@arvato-scs.com
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