ORKAMBI 100 mg/125 mg cp pellic

Mise à jour : Vendredi 26 février 2021
IVACAFTOR 125 mg + LUMACAFTOR 100 mg cp (ORKAMBI)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A
N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 4

  • Synthèse d'avis HAS (2)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (2)

SYNTHESE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Pneumologie - Mucoviscidose : Mutation du gène CFTR (Ivacaftor + Lumacaftor )
Métabolisme - Diabète - Nutrition - Mucoviscidose : Mutation du gène CFTR (Ivacaftor + Lumacaftor)
Classification ATC : SYSTEME RESPIRATOIRE : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE - AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE (IVACAFTOR ET LUMACAFTOR)
Substances
lumacaftor
ivacaftor
Excipients :
cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, hypromellose acétyl succinate, povidone K 30, sodium laurylsulfate, magnésium stéarate

pelliculage :  alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde, bleu brillant laque aluminique, indigotine laque aluminique

encre d'impression :  encre noire, gomme laque, fer noir oxyde, propylèneglycol, ammonium hydroxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  rouge cochenille

Présentation
ORKAMBI 100 mg/125 mg Cpr pell Plq/112 (4x28)

Cip : 3400930141403

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Remboursement : 65%

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 100 mg/125 mg (ovale, de couleur rose, dimensions 14 x 7,6 x 4,9 mm, portant la mention « 1V125 » imprimée à l'encre noire sur une face), à 200 mg/125 mg (ovale, de couleur rose, dimensions 14 x 8,4 x 6,8 mm, portant la mention « 2V125 » imprimée à l'encre noire sur une face) : Conditionnement de 112 (4 boîtes de 28), sous plaquettes.

COMPOSITION

 p cp de 100 mg/ 125 mgp cp de 200 mg/ 125 mg
Lumacaftor 
100 mg200 mg
Ivacaftor 
125 mg125 mg
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, povidone (K30), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, acide carminique (E120), laque aluminique bleu brillant FCF (E133), laque aluminique d'indigotine (E132). Encre d'impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, solution concentrée d'ammoniaque.
DC

INDICATIONS

Orkambi comprimés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Orkambi existe sous deux dosages :
  • Orkambi 100 mg/125 mg pour les enfants de 6 à 11 ans (cf Tableau 1 ci-dessous).
  • Orkambi 200 mg/125 mg pour les patients de 12 ans et plus (cf Tableau 1 ci-dessous).

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DC

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR :
Le lumacaftor/ivacaftor n'est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro (cf Pharmacodynamie).
Patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation (stylee III) du gène CFTR :
L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation de défaut de régulation (stylee III) du gène CFTR sur un allèle, avec ou sans la mutation F508del sur l'autre allèle. L'exposition systémique de l'ivacaftor étant significativement diminuée lorsque celui-ci est administré en association avec le lumacaftor, l'association lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.
Effets indésirables respiratoires :
Les effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration anormale) ont été plus fréquents en début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Des événements respiratoires graves, pouvant entraîner l'arrêt du traitement, ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un volume expiratoire maximum par seconde VEMS < 40 % de la valeur théorique. L'expérience clinique chez ces patients est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (cf Effets indésirables). Une diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. En l'absence de données, l'instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n'est pas recommandée.
Effet sur la pression artérielle :
Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients pendant le traitement (cf Effets indésirables).
Patients présentant une atteinte hépatique avancée :
Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec éventuellement une atteinte hépatique avancée. Une détérioration de la fonction hépatique a été rapportée chez des patients présentant une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru. La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l'instauration du traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables, Pharmacocinétique).
Effets indésirables hépatobiliaires :
Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les patients adultes (cf Effets indésirables).
Le risque d'atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.
En cas d'augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN et/ou ictère clinique), le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à normalisation. Des investigations approfondies des causes possibles doivent être réalisées et les patients doivent être étroitement suivis afin qu'une progression clinique puisse être détectée. La décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables, Pharmacocinétique).
Interactions avec d'autres médicaments :
Substrats du CYP3A :
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée (cf Interactions).
Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d'administration concomitante avec Orkambi (cf Interactions).
Inducteurs puissants du CYP3A :
L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n'est pas recommandée (cf Interactions).
Insuffisance rénale :
La prudence est recommandée en cas d'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Cataractes :
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et par l'ivacaftor en monothérapie. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que : une corticothérapie, une exposition à des rayonnements), l'imputabilité de l'ivacaftor ne peut être formellement exclue (cf Sécurité préclinique). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor.
Patients greffés :
L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients greffés. En l'absence de données, son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée. Voir la rubrique Interactions pour les interactions avec les immunosuppresseurs.
Teneur en sodium :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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DC

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données disponibles sur l'utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l'animal avec le lumacaftor et l'ivacaftor n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l'ivacaftor à des doses maternotoxiques (cf Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.


Allaitement :

L'excrétion du lumacaftor et de l'ivacaftor et de leurs métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du lumacaftor et de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme qui allaite.

Fertilité :

Il n'existe pas de données concernant les effets du lumacaftor et/ou de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. Le lumacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles. L'ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles (cf Sécurité préclinique).


DC

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'ivacaftor, l'une des substances actives d'Orkambi, a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (cf Effets indésirables).
Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

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DC

SURDOSAGE

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en la surveillance de l'état clinique et des fonctions vitales du patient.

Les effets indésirables survenus avec une incidence plus élevée (≥ 5 %) avec une dose supérieure à la dose thérapeutique comparativement à l'administration d'une dose thérapeutique étaient des céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.

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PP

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Lumacaftor :
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n'a pas été mené d'études spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l'évaluation des données précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.
Ivacaftor :
Dans les études en administrations réitérées, des effets ont été observés chez l'animal uniquement avec des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l'exposition maximale de l'ivacaftor observée chez l'homme après administration d'Orkambi, et sont donc considérées comme ayant peu de signification clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Pharmacologie de sécurité :
L'ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentration-dépendant sur les courants des canaux hERG (human ether-à-go-go related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, comparativement à la Cmax (1,5 µM) de l'ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement de l'espace QT induit par l'ivacaftor n'a été observé lors de l'étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les études à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 µM). L'ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu'à 60 mg/kg (cf Pharmacodynamie).
Gestation et fertilité :
L'ivacaftor n'a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, à des doses correspondant respectivement à 7 fois (exposition de l'ivacaftor et de ses métabolites) et 46 fois environ l'exposition de l'ivacaftor chez l'homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses maternotoxiques chez la rate, l'ivacaftor a entraîné des réductions du poids des fœtus, une augmentation de l'incidence de syndromes de la côte cervicale, d'hypoplasie costale, de côtes ondulées et d'irrégularités du sternum, y compris des fusions. La pertinence de ces observations chez l'homme n'est pas connue.
L'ivacaftor a altéré la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles à la dose de 200 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois, respectivement les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 150 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l'étude pilote du développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de performance de reproduction n'a été observé aux doses ≤ 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 8  et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l'étude du développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce). Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
Développement périnatal et postnatal :
L'ivacaftor n'a pas provoqué d'anomalies du développement dans les portées de rates gravides recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 4 fois les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, un des composants d'Orkambi, selon les ASC totales de l'ivacaftor et de ses métabolites) pendant toute la durée de la gestation jusqu'à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu'une réduction du poids des petits.
Animaux juvéniles :
Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l'ivacaftor à des doses représentant 0,32 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites après administration d'ivacaftor en association avec le lumacaftor sous forme d'Orkambi. Il n'a pas été observé de cataractes chez les fœtus de rates traitées pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par l'intermédiaire du lait avant le sevrage, ni dans les études de toxicologie après administration répétée d'ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l'homme n'est pas connue.
Lumacaftor et ivacaftor :
Les études de toxicologie en administration répétée impliquant l'administration concomitante de lumacaftor et d'ivacaftor n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme en termes de potentiel de toxicités additives et/ou synergiques.
DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
  • Orkambi 100 mg/125 mg : 3 ans.
  • Orkambi 200 mg/125 mg : 4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/15/1059/005 ; CIP 3400930141403 (2018, RCP rév 18.11.2020) 100 mg/125 mg.
EU/1/15/1059/001 ; CIP 3400930041017 (2015, RCP rév 18.11.2020) 200 mg/125 mg.
  
Prix :10473,32 euros (120 comprimés à 100 mg/125 mg).
10473,32 euros (120 comprimés à 200 mg/125 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited, 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84, Irlande.

Informations laboratoire

VERTEX PHARMACEUTICALS (France) SAS
Information médicale et Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 05 54 10 55
E-mail : vertexmedicalinfo@vrtx.com

Service clients et Commandes :
Tél (n° vert) : 08 05 10 40 04

Fax : 08 05 63 66 33
E-mail : vertex@arvato-scs.com

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