Diabète de type 2 : JARDIANCE et SYNJARDY, deux spécialités à base d'empagliflozine

- Date de publication : 25 mars 2021
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Deux spécialités à base d'empagliflozine, indiquées dans la prise en charge du diabète de type 2, sont désormais disponibles en France :
L'empagliflozine est le deuxième représentant de la classe des gliflozines (inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 - SGLT2) disponible en France, après la dapagliflozine (FORXIGA et XIGDUO). Dans la stratégie thérapeutique, les gliflozines sont particulièrement intéressantes chez les patients diabétiques à risque cardiovasculaire élevé, en raison de leur efficacité démontrée par rapport au placebo sur les complications cardiovasculaires. 

JARDIANCE est administré en 1 prise par jour (sans dépasser 25 mg d'empagliflozine par jour). 
SYNJARDY est administré en 2 prises par jour, au moment du repas pour limiter les effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine
(sans dépasser 25 mg d'empagliflozine par jour)

La mise en place d'un traitement par empagliflozine est conditionnée par l'état de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire ou clairance estimée de la créatinine) et par l'âge du patient. La fonction rénale doit donc être évaluée avant l'instauration du traitement par empagliflozine, mais aussi au cours du traitement. 
Une surveillance des apports hydriques est nécessaire, en raison de l'influence de l'empagliflozine sur la diurèse osmotique. 

JARDIANCE et SYNJARDY sont soumis à prescription restreinte (prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne). Le renouvellement n'est pas restreint. 

Ces spécialités sont agréées aux collectivités et remboursables à 65 %, avec un prix unique de remboursement fixé à 38,29 euros TTC pour chacun des 2 deux dosages de JARDIANCE (30 comprimés) et de SYNJARDY (60 comprimés). 
En inhibant le SGLT2 fortement exprimé dans les reins, l'empagliflozine diminue la réabsorption rénale du glucose et augmente son excrétion urinaire (illustration).

En inhibant le SGLT2 fortement exprimé dans les reins, l'empagliflozine diminue la réabsorption rénale du glucose et augmente son excrétion urinaire (illustration).


Deux nouvelles spécialités viennent compléter l'arsenal thérapeutique du diabète de type 2 (cf. VIDAL Reco "Diabète de type 2 : prise en charge initiale") : 
JARDIANCE est indiqué chez les adultes dans le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :
  • en monothérapie, quand l'utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d'une intolérance ;
  • en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète.

SYNJARDY est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ;
  • en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète, chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments antidiabétiques ;
  • chez les patients déjà traités par l'association d'empagliflozine et de metformine administrée sous forme de comprimés séparés.

À propos de l'empagliflozine : deuxième représentant de la classe des gliflozines en France
JARDIANCE et SYNJARDY sont les premières spécialités formulées à base d'empagliflozine, nouveau principe actif appartenant à la classe des inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), plus couramment appelés gliflozines (cf. Encadré 1).

Encadré 1 - Classe des gliflozines en France : spécialités commercialisées à la date du 24 mars 2021

Le SGLT2 est fortement exprimé dans les reins. En l'inhibant, l'empagliflozine entraîne une réduction de la réabsorption rénale du glucose et augmente son excrétion urinaire (se traduisant par une augmentation de la glycosurie). Par ce mécanisme d'action, l'empagliflozine (et les gliflozines en général) participe à la réduction de la concentration plasmatique de glucose et améliore le contrôle glycémique (à jeun et post-prandial) chez les patients diabétiques de type 2. 

Le mécanisme d'action de l'empagliflozine induit d'autres phénomènes : 
  • la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel ;
  • la glycosurie s'accompagne d'une diurèse légère qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle. La glycosurie, la natriurèse et la diurèse osmotique observées avec l'empagliflozine peuvent contribuer à l'amélioration des résultats cardiovasculaires.

Évaluation médico-économique de l'empagliflozine : 6 années d'évaluation 
L'empagliflozine a fait l'objet de 4 évaluations médico-économiques 
par la Commission de la Transparence (CT) en 6 ans, la première en 2014 et la dernière en 2020 (cf. Tableau I).
 
Tableau I - Synthèse des évaluations par la CT de JARDIANCE (empagliflozine)
Spécialité Date de l'avis Monothérapie Bithérapie Trithérapie
+ metformine + sulfamide + insuline + metformine 
+ sulfamide
+ metformine 
+ insuline
JARDIANCE 10 et 25 mg comprimé pelliculé 17/12/2014 insuffisant modéré
ASMR V
insuffisant insuffisant modéré
ASMR V
modéré
ASMR V
19/10/2016   important
ASMR V
    important
ASMR V 
important
ASMR V
27/02/2019   insuffisant     insuffisant  insuffisant
21/10/2020  insuffisant important
ASMR IV
important
ASMR IV
 insuffisant important
ASMR IV
important
ASMR IV

SYNJARDI a fait l'objet d'une seule évaluation, en 2020 (avis de la CT du 21 octobre 2020). 

En outre, en décembre 2020, la CT a réévalué les gliflozines (empagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine) dans leur globalité ; les conclusions sont décrites dans un rapport d'évaluation des antidiurétiques de type 2 de la classe de gliflozines.


Un SMR important pour l'empagliflozine en bi ou trithérapie uniquement
À l'issue de la dernière réévaluation datant de 2020, la CT a attribué : 
  • un SMR (service médical rendu) important à JARDIANCE (empagliflozine) uniquement dans le traitement des adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par une monothérapie par la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, et en association :
    • en bithérapie uniquement avec la metformine ou avec un sulfamide hypoglycémiant,
    • en trithérapie uniquement avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou avec la metformine et l'insuline.
  • un SMR important à SYNJARDY :
    • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à dose maximale tolérée,
    • chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose maximale de metformine associée à un sulfamide ou à l'insuline, 
    • chez les patients déjà traités par l'association d'empagliflozine et de metformine administrée sous forme de comprimés séparés.

Dans ces indications, la CT a estimé que JARDIANCE et SYNJARDY apportaient une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV).

Efficacité sur le diabète et sur les complications cardiovasculaires
Cet avis de la CT repose notamment sur les données d'efficacité de l'empagliflozine : 
  • efficacité sur le diabète, en association à d'autres traitements : l'empagliflozine a été supérieure au placebo ou à un sulfamide hypoglycémiant, sur la réduction de l'HbA1c, (critère de jugement biologique intermédiaire) avec une quantité d'effet jugée modeste ;
  • efficacité sur les complications cardiovasculaires : l'empagliflozine a été supérieure au placebo dans l'étude EMPA-REG OUTCOME* (n = 7 020 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire) en termes de réduction des événements du critère composite 3P-MACE (« 3 points Major Adverse Cardiac Events ») composé des décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde non fatals, accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatals.

Une place particulière chez les diabétiques à risque cardiovasculaire 
Après échec de la monothérapie par la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, l'empagliflozine (comme les autres gliflozines), peut être choisie :
  • en 1re intention pour renforcer et compléter l'effet de la molécule prescrite en monothérapie,
  • en 2e ligne de traitement médicamenteux en bithérapie avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant,
  • en 3e ligne de traitement médicamenteux dans le cadre d'une trithérapie en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant, ainsi qu'en association avec la metformine et l'insuline.

L'empagliflozine (comme la dapagliflozine et la canagliflozine) présente un intérêt particulier chez le patient diabétique de type 2 à risque cardiovasculaire, en prévention primaire ou en prévention secondaire. Pour ce profil de patients, les gliflozines ont démontré leur supériorité par rapport au placebo (études EMPA-REG OUTCOME [1, 2], DECLARE-TIMI 58 [3] et CANVAS [4-7]) :
  • sur la réduction du MACE pour l'empagliflozine et la canagliflozine,
  • sur la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque pour la dapagliflozine.

Spécialités à base d'empagliflozine : en pratique
JARDIANCE et SYNJARDY se distinguent par leur schéma posologique :
  • en une prise par jour pour JARDIANCE : la dose initiale recommandée est de 10 mg d'empagliflozine 1 fois par jour pour la monothérapie et pour l'association avec d'autres médicaments antidiabétiques. Si cette dose est tolérée et que le bilan rénal est compatible (DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé > ou = 60 mL/min/1,73 m2), la dose peut être augmentée à 25 mg 1 fois par jour, afin d'obtenir un contrôle glycémique plus strict (dose quotidienne maximale) ; 
  • en 2 prises par jour pour SYNJARDY : chez l'adulte dont la fonction rénale est normale (DFG > ou = 90 mL/min), la dose initiale d'empagliflozine est de 5 mg 2 fois par jour (soit 1 comprimé SYNJARDY 5 mg/1 000 mg 2 fois par jour). Chez les patients qui tolèrent une dose quotidienne totale de 10 mg d'empagliflozine et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose quotidienne totale peut être augmentée à 25 mg d'empagliflozine (soit 1 comprimé SYNJARDY 12,5 mg/1 000 mg 2 fois par jour).  
Lorsque l'empagliflozine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémie.

Empagliflozine : utilisation conditionnée au bilan rénal
En raison de son mécanisme d'action, l'efficacité de l'empagliflozine sur la glycémie est dépendante de la fonction rénale.
La fonction rénale doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par empagliflozine : 
le traitement par empagliflozine ne doit pas être instauré chez des patients présentant un DFGe < 60 mL/min/1,73 m2 ou une ClCr < 60 mL/min.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGe > ou = 60 mL/min/1,73 m2 ou une ClCr (clairance estimée de la créatinine) > ou = 60 mL/min.

Lors de la surveillance au cours du traitement, si une chute chronique du DFGe en dessous de 60 mL/min/1,73 m2 ou de la ClCr en dessous de 60 mL/min est observée :
  • la dose d'empagliflozine doit être ajustée ou maintenue à 10 mg 1 fois par jour (JARDIANCE) ;
  • le traitement doit être arrêté lorsque le DFGe est chroniquement inférieur à 45 mL/min/1,73 m2 ou la ClCr chroniquement inférieure à 45 mL/min.
L'empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ou chez les patients sous dialyse, car aucune efficacité n'est attendue chez ces patients.

Empagliflozine et âge
Chez les patients âgés de 85 ans et plus, l'instauration d'un traitement par empagliflozine n'est pas recommandée en raison de l'expérience thérapeutique limitée.
Chez les patients âgés de 75 ans et plus, le risque accru d'hypovolémie doit être pris en compte.

Empagliflozine et bilan hydrique

L'effet de l'empagliflozine sur l'élimination urinaire du glucose est associé à une diurèse osmotique, qui peut affecter l'état hydrique du patient.

D'autre part, l'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse, et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension.

Par conséquent, il est nécessaire de veiller au volume des apports hydriques chez les patients sous empagliflozine, en particulier :
  • en cas d'une administration concomitante avec des médicaments qui peuvent entraîner une hypovolémie (par exemple, diurétiques, IEC) ;
  • en cas d'une affection pouvant entraîner une perte hydrique (maladies gastro-intestinales, fièvre ou diminution de l'apport en liquides).

Surveillance du patient en cours de traitement par empagliflozine
La surveillance en cours de traitement par empagliflozine porte sur : 
  • la fonction rénale :
    • avant l'instauration du traitement par empagliflozine ou avant l'instauration de tout traitement médicamenteux concomitant pouvant avoir un impact négatif sur la fonction rénale ; 
    • puis à intervalles réguliers pendant le traitement, c'est-à-dire au moins 1 fois par an. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois ;
  • les signes d'acidocétose : dosage de la cétonémie en cas de signes d'alerte (nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence). Si une acidocétose diabétique est suspectée ou diagnostiquée chez un patient, le traitement par empagliflozine doit être immédiatement arrêté ;
  • la volémie (par examen physique, mesure de la pression artérielle, analyses biologiques incluant l'hématocrite) et sur les électrolytes. 

Conseils particuliers relatifs à SYNJARDY : prendre en compte la présence de metformine
SYNJARDY contient également de la metformine ; les précautions d'emploi de la metformine s'ajoutent à celles de l'empagliflozine.

Le comprimé de SYNJARDY doit être administré au moment des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à cette substance. 


Pour les insuffisants cardiaques chroniques, deux situations sont décrites dans l'AMM (autorisation de mise sur le marché) de SYNJARDY :
  • insuffisance cardiaque chronique stable : contrôle régulier des fonctions cardiaque et rénale ;
  • insuffisance cardiaque chronique instable : SYNJARDY est contre-indiqué en raison de la metformine. 

La metformine doit être arrêtée :
  • avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable ;
  • au moment de l'intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Empagliflozine et fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Le risque de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) est mentionné dans le RCP des spécialités à base d'empagliflozine. Ce risque a par ailleurs fait l'objet d'une alerte de l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) fin 2020 (cf. notre article du 1er décembre 2020).

Les patients doivent être sensibilisés aux signes et symptômes de la fasciite nécrosante du périnée et consulter un médecin si nécessaire :
  • douleur, sensibilité, érythème ou tuméfaction au niveau de la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises ;
  • la fasciite nécrosante peut être précédée d'une infection urogénitale ou d'un abcès périnéal.
En cas de suspicion de gangrène de Fournier, le traitement par empagliflozine doit être interrompu et un traitement rapide (comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.

D'autres effets secondaires à surveiller

Outre la surveillance de ce risque très rare, mais grave et spécifique de la classe des gliflozines, un examen approfondi du patient permettra de s'assurer qu'il ne présente pas de sur-risque de survenue d'amputation ou d'infection génitale.
Une information complète et précise sera apportée au patient sur les symptômes liés à  ces évènements.

Identité administrative 
  • Liste I
  • Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne
  • Renouvellement non restreint
  • JARDIANCE 10 mg, boîte de 30, CIP 3400927892851
  • JARDIANCE 25 mg, boîte de 30, CIP 3400927892912
  • SYNJARDY 5 mg/1000 mg, boîte de 60 (plaquettes unitaires), CIP 3400930018064
  • SYNJARDY 12,5 mg/1000 mg, boîte de 60 (plaquettes unitaires), CIP 3400930018071
  • Remboursable à 65 % - cf. Encadrés 2 et 3 (Journal officiel du 19 mars 2021 - texte 24)
  • Prix public TTC (unique) = 38,29 euros
  • Agrément aux collectivités - cf. Encadrés 2 et 3 (Journal officiel du 19 mars 2021 - texte 25)
  • Laboratoire Boehringer Ingelheim 
 
Encadré 2 - Périmètre de prise en charge de JARDIANCE
Chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par une monothérapie par la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, et uniquement en association :
  • en bithérapie uniquement avec la metformine ou avec un sulfamide hypoglycémiant ;
  • en trithérapie uniquement avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou avec la metformine et l'insuline.
 
Encadré 3 - Périmètre de prise en charge de SYNJARDY
Chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à dose maximale tolérée ;
  • chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose maximale de metformine associée à un sulfamide ou à l'insuline ;
  • chez les patients déjà traités par l'association d'empagliflozine et de metformine administrée sous forme de comprimés séparés.


Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Tansparence - JARDIANCE (HAS, 21 octobre 2020)
Avis de la Commission de la Transparence - SYNJARDY (HAS, 21 octobre 2020)

Les études pivots :
1. Zinman B, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM 2015
2. Zinman B, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME CV). Cardiovasc Diabetol 2014
3. Stephen D. Wiviott, M.D., Itamar Raz, M.D., Marc P. Bonaca et al. for the DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 DiabetesN Engl J Med 2019; 380:347-357
4. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)—a randomized placebo-controlled trialAmerican heart journal. 2013;166(2):217-223. e211.
5. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Rationale, design and baseline characteristics of the CANagliflozin cardioVascular Assessment Study–Renal (CANVAS?R): A randomized, placebo?controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2017;19(3):387-393.
6. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2017;377(7):644-657.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Optimizing the analysis strategy for the CANVAS Program: A prespecified plan for the integrated analyses of the CANVAS and CANVAS?R trialsDiabetes, Obesity and Metabolism. 2017;19(7):926-935.


Sur vidal.fr
FORXIGA ET XIGDUO : MISE EN GARDE SUR LE RISQUE D'ACIDOCÉTOSE DIABÉTIQUE ET DE GANGRÈNE DE FOURNIER (1er décembre 2020)

Sources : J.O. (Journal Officiel) , EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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