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FORXIGA et XIGDUO : mise en garde sur le risque d'acidocétose diabétique et de gangrène de Fournier

- Date de publication : 01 Décembre 2020
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Suite à des notifications de pharmacovigilance rapportées avec les inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), dont la dapagliflozine (FORXIGA 10 mg comprimé pelliculé et XIGDUO 5 mg/1 000 mg comprimé pelliculé), les autorités sanitaires européenne et française alertent les professionnels de santé sur les risques d'effets indésirables associés à ces médicaments :
  • risque d'acidocétose diabétique, 
  • risque de gangrène de Fournier (fasciite nécrosante périnéale).

Plusieurs recommandations visant à repérer et prendre en charge rapidement ces effets indésirables sont émises : 
  • information du patient sur les symptômes évocateurs de l'acidocétose diabétique ou de la gangrène de Fournier, 
  • décision thérapeutique à mettre en œuvre dont, notamment, l'arrêt du traitement par dapagliflozine en cas de suspicion ou de diagnostic, 
  • prise en charge de la gangrène de Fournier par un traitement antibiotique et un débridement chirurgical. 
La dapagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose et favorise son excrétion urinaire, de façon indépendante de la sécrétion et de l’action de l’insuline (illustration).

La dapagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose et favorise son excrétion urinaire, de façon indépendante de la sécrétion et de l’action de l’insuline (illustration).


Une alerte de pharmacovigilance a récemment été adressée aux professionnels de santé sur les risques d'acidocétose diabétique et de gangrène de Fournier (fasciite nécrosante périnéale) rapportés avec les inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).

En France, cette alerte concerne la dapagliflozine, commercialisée dans les spécialités  FORXIGA 10 mg comprimé pelliculé et XIGDUO 5 mg/1 000 mg comprimé pelliculé, indiquées dans le traitement du diabète de type 2 (cf. Encadrés 1 et 2).


Ces données de pharmacovigilance sur les inhibiteurs du SGLT2 sont connues et mentionnées dans la rubrique "Mises et garde et précautions d'emploi" des RCP (résumés des caractéristiques du produit) de FORXIGA et XIGDUO. Elles ont été démontrées en 2016 et 2018 par l'EMA (Agence européenne du médicament).
 
Encadré 1 - Indications thérapeutiques de FORXIGA
FORXIGA est indiqué chez les adultes dans le traitement du diabète de type 2 (cf. VIDAL reco "Diabète de type 2 : prise en charge initiale") insuffisamment contrôlé en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique :
  • en monothérapie quand la metformine est considérée comme inappropriée en raison d'une intolérance ;
  • en plus d'autres médicaments destinés au traitement du diabète de type 2.

Encadré 2 - Indications thérapeutiques de XIGDUO
XIGDUO est une association fixe de dapagliflozine (5 mg) et de metformine (1 000 mg).

XIGDUO est indiqué chez les adultes dans le traitement du diabète de type 2 en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ;
  • en association avec d'autres médicaments pour le traitement du diabète chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments ;
  • chez les patients déjà traités par l'association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés.

Acidocétose diabétique : description des cas notifiés et des symptômes d'alerte
Une acidocétose diabétique atypique, survenant chez les diabétiques de type 1 et 2, sans anomalie marquée de la glycémie
Le mécanisme de survenue de l'acidocétose diabétique associée aux inhibiteurs du SGLT2 n'est pas établi. 

À la différence de l'acidocétose diabétique typique (développement à des taux d'insuline bas, survenue plus fréquente les diabétiques de type 1, et glycémie élevée > 14 mmol/L), l'acidocétose diabétique observée chez les patients traités par inhibiteurs du SGLT2 est rapportée : 
  • dans une proportion importante chez des patients diabétiques de type 1 (usage hors AMM pour FORXIGA et XIGDUO),
  • parfois chez des patients atteints de diabète de type 2 (cf. Encadrés 1 et 2 - Indications de FORXIGA et XIGDUO),
  • avec une glycémie légèrement augmentée dans un certain nombre de cas.

Plus précisément, différentes situations de survenue de l'acidocétose diabétique ont été décrites à partir des cas notifiés de pharmacovigilance : 
  • dans certains cas, l'acidocétose diabétique est apparue de façon concomitante ou juste après une déshydratation, une moindre prise alimentaire, une perte de poids, une infection, une intervention chirurgicale, des vomissements, une diminution de la dose d'insuline ou un contrôle insuffisant du diabète ;
  • des cas atypiques sont associés à des glycémies modérément élevées ou inférieures à 14 mmol/L,
  • dans un cas, une hypoglycémie a même été rapportée. 

Un effet indésirable grave et de survenue rapide 
Les données de pharmacovigilance indiquent par ailleurs que : 
  • les cas d'acidocétose diabétique sont apparus en majorité au cours des 2 premiers mois de traitement,
  • des cas sont également survenus peu de temps après l'arrêt du traitement par inhibiteur du SGLT2,
  • la majorité des patients a nécessité une hospitalisation.

Signes évocateurs et conduite à tenir
L'acidocétose diabétique associée aux inhibiteurs du SGLT2 doit être envisagée en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que :
  • nausées,
  • vomissements,
  • anorexie,
  • douleurs abdominales,
  • soif intense,
  • difficulté à respirer,
  • confusion,
  • fatigue inhabituelle
  • ou somnolence.

Le risque d'acidocétose diabétique ainsi que les symptômes évocateurs doivent être expliqués aux patients traités par dapagliflozine.

En présence de ces symptômes, il faut :
  • prendre un avis médical, si ces symptômes sont repérés par le patient,
  • immédiatement rechercher une acidocétose chez ces patients, indépendamment de la glycémie,
  • immédiatement arrêter le traitement par inhibiteur du SGLT2, que l'acidocétose diabétique soit suspectée ou diagnostiquée. 

Quels sont les patients à risque ? 
Avant de débuter un traitement par FORXIGA ou XIGDUO, le prescripteur doit prendre en compte les antécédents du patient pouvant prédisposer à l'acidocétose :
  • patients avec une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (par exemple, les patients avec un diabète de type 1, les patients avec un diabète de type 2 avec peu de peptides C ou un diabète auto-immun latent de l'adulte [LADA] ou les patients avec un antécédent de pancréatite),
  • les patients dont les états conduisent à une absorption alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère,
  • les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites,
  • et les patients avec des besoins accrus en insuline en raison d'une affection médicale aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'une consommation excessive d'alcool.

En outre, le traitement par dapagliflozine doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés :
  • pour des interventions chirurgicales lourdes,
  • ou pour des pathologies médicales aiguës graves.

Dans ces deux situations, la reprise du traitement par dapagliflozine peut être envisagée quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l'état du patient.

Reprise du traitement après acidocétose diabétique : non recommandée
La reprise du traitement par inhibiteurs du SGLT2 chez les patients ayant développé une acidocétose diabétique lors d'un précédent traitement n'est pas recommandée, sauf dans le cas où un autre facteur déclenchant a pu être clairement identifié et corrigé.

Gangrène de fournier associée aux inhibiteurs du SGLT2 : une affection rare mais grave
La gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée) est une infection rare, mais grave, voire fatale. 
Cet événement indésirable peut être précédé d'une infection urogénitale ou d'un abcès périnéal.

Description des données post-commercialisation
Le diabète de type 2 constitue un facteur de risque pour le développement d'une gangrène de Fournier. Cette affection survient quasi exclusivement chez les hommes. 

Néanmoins, après analyse des cas rapportés suivant la commercialisation des inhibiteurs du SGTL2, les autorités sanitaires estiment que les inhibiteurs du SGLT2 exposent au risque de gangrène de Fournier. 
En outre, des cas ont été apportés chez des femmes traités par ces médicaments.


Signes d'alerte d'une gangrène de Fournier et conduite à tenir 
Les patients doivent être informés des signes et symptômes devant les conduire à consulter un médecin immédiatement : 
  • douleur intense,
  • sensibilité au toucher,
  • érythème ou gonflement de la région génitale ou périnéale,
  • fièvre ou malaise. 

Si une gangrène de Fournier est suspectée, il faut :
  • arrêter le traitement par l'inhibiteur du SGLT-2 ;
  • instaurer rapidement un traitement (incluant des antibiotiques et un débridement chirurgical).

Pour aller plus loin
Communiqué de presse - FORXIGA 10 mg (dapagliflozine), XIGDUO (dapagliflozine/metformine) : Recommandations pour prévenir les risques d'acidocétose diabétique et de gangrène de Fournier (fasciite nécrosante périnéale) (ANSM, 27 novembre 2020)
Lettre aux professionnels de santé - FORXIGA 10 mg (dapagliflozine), XIGDUO (dapagliflozine/metformine) : Recommandations pour prévenir les risques d'acidocétose diabétique et de gangrène de Fournier (sur le site de l'ANSM, 27 novembre 2020)

Sur VIDAL.fr

XIGDUO : ASSOCIATION FIXE DE DAPAGLIFLOZINE ET DE METFORMINE DANS LE TRAITEMENT DU DIABÈTE DE TYPE 2 (4 juin 2020)
DIABÈTE DE TYPE 2 : FORXIGA, PREMIER REPRÉSENTANT DE LA CLASSE DES GLIFLOZINES (3 juin 2020)
 

Sources : EMA (European Medicines Agency) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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