Microbiote intestinal et cancer : du mécanisme physiopathologique aux applications cliniques 

Le microbiote désigne l’ensemble des micro-organismes (bactéries, virus, champignons et parasites) qui vivent dans et sur le corps humain. Le microbiote intestinal est de loin le plus riche devant celui de la peau, de la cavité buccale, des poumons ou des organes génitaux. Il joue un rôle fondamental dans le maintien de l’homéostasie et la santé globale.

Il intervient principalement dans plusieurs fonctions essentielles :

• la digestion, le métabolisme des nutriments, la synthèse de vitamines (B et K) et la dégradation de substances toxiques ;
• la fermentation des fibres, qui produit des acides gras à chaîne courte (AGCC) au rôle bénéfique sur la physiologie intestinale et sur la régulation immunitaire ;
• la modulation de la réponse immunitaire, la protection contre la colonisation par des agents pathogènes et le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale ;
• la communication avec le cerveau via l’axe « intestin-cerveau », la participation à la production de neurotransmetteurs comme la sérotonine et l’influence sur l'humeur et le stress.

Le microbiote intestinal évolue au cours de la vie. Acquis in utero et lors de l'accouchement, il s’enrichit pendant l’enfance, et se stabilise à l’âge adulte avant de perdre sa richesse et sa diversité avec le vieillissement.

Un microbiote « sain » (eubiotique) est riche et diversifié. Un déséquilibre quantitatif et/ou qualitatif, appelé dysbiose, favorise la survenue de certaines maladies digestives, métaboliques, immunitaires et peut-être le cancer, même si la démonstration n’est pas encore faite.

Les liens entre le microbiote et le cancer sont à l’étude, complexes avec une interaction avec les traitements systémiques anticancéreux.

Parmi les multiples facteurs qui influencent le microbiote, le régime alimentaire, les médicaments et les comorbidités occupent une place centrale. La dysbiose qu’ils induisent a un effet délétère sur l’efficacité des traitements systémiques anticancéreux, et tout particulièrement sur des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI). C’est une cible thérapeutique prometteuse pour créer une synergie avec les traitements anticancéreux et, ainsi, restaurer voire augmenter l’efficacité tout en limitant leurs toxicités [1-3].

Quels sont les principaux facteurs influençant le microbiote ?

Le régime alimentaire et la prise de médicaments sont les facteurs qui influencent le plus le microbiote ; d’autres facteurs peuvent aussi le moduler [1, 2] :

• le genre : le microbiote des femmes est en général plus riche et diversifié que celui des hommes ;
• le statut hormonal : des taux élevés d'œstrogènes chez la femme et de testostérone chez l'homme favorisent la richesse et la diversité du microbiote ;
• le génotype de l'hôte : intervient via les gènes impliqués dans le métabolisme, l'immunité et la réparation muqueuse ;
• la géographie et l’ethnicité façonnent la composition du microbiote essentiellement par l'intermédiaire du régime alimentaire et du mode de vie. Lors des migrations, le microbiome évolue rapidement vers le profil du pays hôte, tandis que l’ethnicité a peu d'influence ;
• les pathologies chroniques influencent fréquemment le microbiote intestinal. À l’inverse, les modifications microbiennes participent à la genèse de certaines pathologies. Des dysbioses caractéristiques sont identifiées dans différentes pathologies métaboliques (obésité, dysfonction hépatique non alcoolique, diabète de type 2), des maladies inflammatoires chroniques intestinales ou cardiovasculaires telles que l'athérosclérose.

Le rôle de l’alimentation

Parmi les facteurs qui influencent le microbiote intestinal et peuvent le modifier en quelques jours, l'alimentation est à la fois l'un des plus importants et le plus facilement modifiable. Les régimes de mauvaise qualité ont un impact le plus fort sur le microbiote, et sont associés à une augmentation de la mortalité [1, 2].

Les régimes de type occidental, riches en graisses et en produits d’origine animale, favorisent des bactéries pro-inflammatoires, réduisent la diversité microbienne, altèrent la barrière intestinale et génèrent une inflammation chronique.

À l’inverse, les régimes d’origine végétale, et riches en fibres, stimulent à la fois la croissance de bactéries bénéfiques à l'organisme et la production d’acides gras à chaîne courte, qui sont associés à une meilleure santé métabolique et à des effets anti-inflammatoires.

Le régime méditerranéen, riche en végétaux, en poisson et en huile d’olive, est associé à une augmentation de bactéries protectrices et à une réduction de l’inflammation systémique.

L’impact des médicaments

L'alimentation et les médicaments sont les deux principaux facteurs qui modulent le microbiote. Ensemble, ils expliquent près de 20 % des variations de sa composition d'un individu à l'autre, l'action des médicaments étant souvent la plus importante.

L’impact délétère des antibiotiques à large spectre est aujourd’hui clairement établi. Administrés dans les 30 à 60 jours avant ou après l’initiation des ICI, ils réduiraient la survie globale et la survie sans progression dans de nombreux cancers [4-6].

De la même manière, les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) semblent également dégrader l’efficacité des ICI [7].

De nombreuses autres classes de médicaments sont incriminées, telles que les benzodiazépines, les antidiabétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), et les immunosuppresseurs.

Par ailleurs, la prise régulière de ces médicaments sur de longues durées altère de façon durable le microbiote, y compris après leur arrêt. Chez les personnes âgées, sa dégradation est amplifiée par la polymédication [1, 2].

Quel est le rôle du microbiote dans la carcinogénèse ?

Le microbiote joue possiblement un rôle complexe dans la carcinogenèse, mais en dehors du rôle direct de H. pylori dans le cancer gastrique, le rôle causal en oncogenèse n’est pas démontré. Pourtant, il pourrait contribuer à l'oncogenèse par différents mécanismes interconnectés :

• la production, par certaines bactéries, de toxines génotoxiques qui endommagent directement l’ADN et contribuent à l'instabilité génomique ;
• la dysbiose, qui induit une inflammation chronique via l'activation de voies de signalisation pro-inflammatoires. Elle altère le recrutement et la fonction des cellules immunitaires et favorise un environnement immunosuppresseur propice au développement tumoral ;
• certains métabolites microbiens, tels que les acides biliaires secondaires, et le N-oxyde de triméthylamine (TMAO), qui favorisent la carcinogenèse ;
• l’altération de la barrière intestinale augmente sa perméabilité et son exposition aux cytokines pro-inflammatoires.

À l’inverse, certaines bactéries commensales comme Faecalibacterium prausnitzii et Akkermansia muciniphila soutiennent l'immunité antitumorale et améliorent les réponses aux immunothérapies. Les AGCC, en particulier le butyrate produit par fermentation bactérienne des fibres alimentaires, exercent des effets anti-inflammatoires et suppresseurs de tumeurs [1, 2].

Quel est l'impact du cancer sur le microbiote ?

La progression tumorale exerce des effets systémiques majeurs qui altèrent profondément la composition et la fonction du microbiote. La dysbiose intestinale est à la fois une conséquence et un amplificateur de la progression tumorale [1-3].

La dysbiose induite par le cancer est caractérisée par :

• une expansion de bactéries opportunistes, au détriment des bactéries commensales bénéfiques, dont celles productrices de butyrate et d’AGCC au rôle protecteur ;
• une altération de la barrière intestinale davantage perméable aux composants pro-inflammatoires, tels que les lipopolysaccharides (LPS) ;
• la prolifération des bactéries du genre Enterocloster au détriment de bactéries bénéfiques, comme Ruminococcus, renforce la dysbiose et favorise la survenue d’une « iléopathie de stress » ;
• la production d’agents inflammatoires qui augmente et favorise la cachexie ;
• l’altération de certains métabolismes, dont celui du tryptophane qui joue un rôle essentiel dans la régulation immunitaire, en particulier de l’activité des lymphocytes T et constitue un substrat important pour certaines bactéries intestinales ;
• la perturbation de l’axe neuro-immuno-microbien : le stress chronique lié au cancer stimule le système nerveux sympathique, ce qui induit une altération de la réponse immunitaire antitumorale ainsi qu’une modification de la composition du microbiote.

Les altérations du microbiote induites par le cancer vont également avoir des conséquences directes sur l’efficacité des traitements anticancéreux (cf. Encadré).

La dysbiose contribue à un état d’immunosuppression qui limite la capacité du système immunitaire à répondre aux thérapies, et tout particulièrement au traitement par ICI [1-3, 8].

Encadré - Les interactions entre le microbiote et les anticancéreux conventionnels / thérapies ciblées

Quel est l’impact sur les inhibiteurs de contrôle immunitaire ?

Les ICI n'induisent pas directement de dysbiose comme la chimiothérapie, mais leur efficacité est fortement modulée par la composition du microbiote préexistant.

On distingue deux signatures bactériennes :

• l’une associée à une réponse favorable (enrichie en Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium spp., Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., Roseburia spp., et familles Ruminococcaceae et Lachnospiraceae) ;
• l’autre associée à la non-réponse (incluant Bacteroides thetaiotaomicron, Clostridium bolteae, et Rothia mucilaginosa).

La modulation de l'efficacité des ICI par le microbiote est liée à des mécanismes complexes :

• « l’éducation » des lymphocytes T par certains microorganismes. Par exemple, les bactéries filamenteuses segmentées améliorent la présentation antigénique et favorisent le recrutement, l'expansion et les fonctions des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques ;
• la stimulation directe des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques par certaines bactéries (comme Bifidobacterium) induit la maturation des cellules dendritiques, recrute d'autres cellules immunitaires et active la signalisation par l’interféron de type I ;
• la régulation négative de l'expression de PD-L2 et de son récepteur RGMb contribue à lever certaines résistances aux inhibiteurs de la voie PD-1 ;
• une abondance élevée de Ruminococcus favorise l’infiltration lymphocytaire du micro-environnement tumoral ;
• la production de certains métabolites, tels que les AGCC et les métabolites du tryptophane la régulation de certains métabolismes, en particulier celui du tryptophane, ont un rôle clé dans l'immunostimulation.

Parmi les traitements anticancéreux, les ICI sont ceux le plus touchés par les altérations du microbiote. C’est sur cette classe thérapeutique que portent principalement les recherches sur l'impact et les possibilités de modulation du microbiote afin d'augmenter ou de restaurer l'efficacité de ces traitements.

Peut-on diagnostiquer, évaluer et mesurer la dysbiose ?

À ce jour, il n’existe pas de tests standardisés disponibles en pratique pour diagnostiquer et caractériser la dysbiose. De multiples outils ont été élaborés, tels que l’analyse de biomarqueurs issus de l’hôte, ou des métabolites du microbiote prélevés dans les selles ou le sang, le séquençage 16S rRNA ou par technique de métagénomique shotgun, l’utilisation des indices qui quantifient l’équilibre écologique du microbiote (indice de Shannon ou de Simpson), ou encore la qPCR ciblée sur certaines bactéries [9].

Le programme européen Oncobiome, coordonné par l'Institut Gustave-Roussy, a pour mission de développer à grande échelle la recherche autour du microbiome intestinal en oncologie.

L’objectif central, déjà en grande partie atteint, est le développement de signatures microbiotiques (Gut OncoMicrobiome Signatures [GOMS]) comme biomarqueurs cliniques permettant la génération de tests diagnostiques de dysbiose, d’outils prédictifs de réponse aux ICI, de biothérapies microbiotiques, ou encore de stratégies de nutrition personnalisée et d’interventions de restauration du microbiote [10].

L’un des outils développés par Oncobiome est le Toposcore [3]. Il s’agit d’un score de dysbiose qui s'appuie sur l’analyse topologique des interactions entre espèces bactériennes. Deux grands groupes écologiques ont été identifiés :

• un consortium bactérien associé à la résistance thérapeutique (SIG1) ;
• un consortium associé à une réponse favorable aux immunothérapies (SIG2).

Le score combine le ratio SIG1/SIG2, l’abondance d’Akkermansia muciniphila et des paramètres de cooccurrence bactérienne.

Développé initialement dans les CBNPC traités par ICI, il a ensuite été validé dans d’autres localisations : cancers pulmonaires, génito-urinaires, colorectaux et mélanomes. Les résultats du Toposcore sont liés à la survie globale, à la réponse aux ICI et au risque de résistance primaire [11].

Il représente désormais l’un des premiers outils standardisés pour objectiver une dysbiose intestinale, stratifier les patients avant ICI, guider des interventions microbiotiques personnalisées et suivre l’évolution du microbiote en cours de traitement.

Est-il possible de modifier le microbiote pour augmenter l’efficacité des traitements systémiques ou diminuer leurs effets secondaires ?

La modulation du microbiome est une stratégie de soutien prometteuse mais les données actuelles sont encore insuffisantes pour envisager un usage clinique en routine. Les principales approches reposent sur l'utilisation des prébiotiques, des probiotiques et la transplantation de microbiote fécal [12]. D'autres stratégies sont aussi en évaluation telles que l'utilisation des symbiotiques, des postbiotiques et des biothérapeutiques vivantes [13].

Les prébiotiques

Les prébiotiques sont des fibres fermentescibles non digestibles comme l'inuline et les fructo-oligosaccharides.

Les études précliniques montrent que les prébiotiques :

• nourrissent les micro-organismes intestinaux bénéfiques qui stimulent l’immunité antitumorale (activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+ intestinaux et intratumoraux) ;
• favorisent la production des AGCC qui ont un rôle protecteur sur la barrière intestinale ;
• inhibent la colonisation intestinale par les pathogènes au profit des bactéries bénéfiques (Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii et Akkermansia muciniphila) [12].

Les régimes riches en fibres semblent interagir favorablement avec les ICI. Dans une méta-analyse, les taux de réponse aux ICI sont supérieurs avec un régime riche en fibres versus pauvre en fibres avec un ratio de 5,79 [14].

Les premiers résultats de l’essai Diet (phase II, randomisé) seraient en faveur d'un bénéfice potentiel des régimes riches en fibres dans les mélanomes métastatiques traités par ICI [15]. Mais d’autres études sont en cours pour valider cette hypothèse.

Les probiotiques

Les probiotiques, ces micro-organismes vivants bénéfiques, principalement Lactobacillus et Bifidobacterium, ont une action immunomodulatrice et produisent des métabolites bioactifs tels que les AGCC, l’inosine et les dérivés du tryptophane. Ils aident au renforcement de la barrière intestinale en réduisant sa perméabilité et en limitant la translocation bactérienne.

Ils peuvent avoir une action antitumorale directe en induisant l’apoptose ou l’inhibition de la signalisation des facteurs de croissance et une activité antiproliférative [12, 16].

Les probiotiques ont une action sur :

• l’amélioration de la réponse à l'immunothérapie : le gain potentiel sur la survie sans progression (PFS) n’est pas significativement supérieur à un régime alimentaire riche en fibres. Le rôle des probiotiques semble donc limité [17].
• la réduction des toxicités liées à la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie : dans une méta-analyse récente, la supplémentation en probiotiques réduit significativement le nombre total de complications (OR = 0,53), d’infections (OR = 0,47), de diarrhées (OR = 0,50), de diarrhées sévères (OR = 0,40), de mucites orales (OR = 0,76) et mucites orales sévères (OR = 0,65). Les formulations multisouches semblent plus efficaces que les probiotiques monosouches (OR = 0,49 versus 0,73) [18]. Chez les patientes atteintes de cancers gynécologiques qui reçoivent une radiothérapie pelvienne, les probiotiques réduisent l'incidence et la sévérité de la diarrhée [19].

La transplantation de microbiote fécal

La transplantation de microbiote fécal (TMF) consiste en l'introduction des selles d'un donneur sain ou d’un patient guéri dans le tube digestif d'un patient receveur afin de rééquilibrer la flore intestinale altérée de l'hôte. Elle est administrée par colonoscopie, par capsules orales ou par lavement rectal. Elle présente des risques de transmission d'organismes multirésistants, d'infections opportunistes et d'influence sur d'autres paramètres de santé dépendants du microbiome intestinal [12, 20].

Le mécanisme d’action de la TMF reposerait sur un remodelage fonctionnel du microbiome intestinal, en associant une réduction des bactéries délétères à un enrichissement en bactéries immunogènes. Cette restauration de l’écosystème intestinal entraîne une modulation immunitaire systémique, grâce à l’activation des lymphocytes T CD8+ et d’autres populations immunitaires effectrices, ainsi qu’à une diminution des cytokines pro-inflammatoires une amélioration du métabolisme du tryptophane et de la production d’AGCC au rôle protecteur [20].

En oncologie, la TMF ouvre des perspectives prometteuses selon trois axes thérapeutiques [12, 20, 21] :

• lever la résistance aux ICI : chez les patients atteints de mélanome métastatique réfractaire aux anti-PD-1, la TMF provenant de donneurs répondeurs aux ICI, associée à la réintroduction d’un anti-PD-1, permet d’obtenir des taux de réponse de l’ordre de 30 à 40 % [22, 23]. Des résultats comparables ont été observés dans des cancers avancés réfractaires aux anti-PD-1, principalement gastro-intestinaux, avec un taux de réponse rapporté de 46,2 % [24] ;
• améliorer l’efficacité des ICI en première ligne : l’association d’une TMF à une immunothérapie de première ligne semble potentialiser les réponses tumorales. Dans le CBNPC, des réponses objectives (RO), pouvant atteindre 80 %, ont été rapportées [25]. Dans les mélanomes avancés, les taux de RO varient entre 65 et 75 %, avec une survie globale médiane atteignant 52,8 mois [25,26]. Dans le carcinome rénal métastatique, les taux de réponse dépassent 50 % [27], avec un allongement significatif de la survie sans progression (24 versus 9 mois ; HR = 0,50) [28] ;
• traiter les colites immuno-induites réfractaires : chez les patients qui présentent une colite immuno-induite de grade 3-4 réfractaire aux corticostéroïdes et aux immunosuppresseurs conventionnels tels que l’infliximab ou le védolizumab, la TMF a conduit à une amélioration clinique majeure, avec près de 92 % des patients qui ont atteint une rémission clinique [29].

Les biothérapeutiques vivantes et les consortia bactériens définis

Les biothérapies vivantes (Live Biotherapeutic Products, [LBP]) représentent une approche nouvelle pour moduler le microbiome et offrent des avantages par rapport à la TMF.

Les LBP sont des formulations standardisées de souches bactériennes sélectionnées, et fabriquées à grande échelle. Cela élimine le risque de transmission d'agents pathogènes, de gènes de résistance aux antibiotiques ou de toxines présentes dans les selles des donneurs. Les souches bactériennes sont sélectionnées en fonction de leurs propriétés immunomodulatrices spécifiques. Elles s’administrent par voie orale, sous forme de capsules, plus faciles à accepter par les patients [12, 30].

Plusieurs formulations existent sous forme de souches uniques ou de consortia multisouches. Parmi les souches uniques, le CBM588 (Clostridium butyricum) améliore la PFS dans les cancers du rein métastatique traité par ICI (nivolumab et ipilimumab) [31] ou TKI associé à une ICI (cabozantinib et nivolumab) [32]. Autre exemple, l’EDP1503 (Bifidobacterium animalis lactis) a été évalué associé au pembrolizumab après progression sous une première ligne d’ICI. Les bénéfices cliniques semblent modestes [33].

Les consortia multisouches tels que SER-401 s (spores de Firmicutes) sont en cours d’évaluation, en particulier en association avec les antibiotiques. Les résultats préliminaires restent encore modestes [34].

Le microbiote est un acteur majeur dans la résistance aux immunothérapies antitumorales. Les antibiotiques, les benzodiazépines et toutes les polypharmacies sont délétères pour l’efficacité de l’immunostimulation en affectant le microbiote. Son intégration en pratique clinique reste encore limitée. Mais, de nouvelles perspectives sont ouvertes à la fois pour définir des biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement et pour élaborer des stratégies de modulation du microbiote (FMT, nutrition, probiotiques) à visée thérapeutique.

D’après un entretien avec la Pr Laurence Zitvogel, oncologue clinicienne, responsable du laboratoire Immunologie des tumeurs et immunothérapie (Itic - université Paris-Saclay / Gustave-Roussy / Inserm) et professeure à l'université Paris-Saclay, coordinatrice / leader scientifique du consortium européen Oncobiome.