Prise en charge des cancers de l'ovaire localement avancés

Le cancer de l’ovaire est la 8^e cause de cancer chez la femme en France, avec environ 5 200 nouveaux cas et 3 500 décès par an. Son pronostic reste sombre, car il est le plus souvent diagnostiqué à un stade avancé (FIGO III-IV). Plus de 70 % des patientes rechutent dans les 3 ans suivant le traitement initial, et la survie globale à 5 ans avoisine 30 % [1].

Ce mois-ci, le Dr Mathieu Minsat reçoit le Pr Isabelle Ray-Coquard (PU-PH en oncologie médicale, centre Léon-Bérard, Lyon), coordonnatrice du Centre expert national de référence des cancers de l’ovaire, pour faire le point sur les stratégies de prises en charge de ce cancer.

Quels sont les éléments histopronostiques importants ?

Les cancers de l’ovaire sont majoritairement d’origine épithéliale (≈ 90 % des cas), dominés par les carcinomes séreux de haut grade (environ 70 %). Les autres sous-types comprennent les carcinomes endométrioïdes (≈ 10 %), les carcinomes à cellules claires (6-10 %), les carcinomes mucineux (3-4 %), ainsi que des formes plus rares telles que les tumeurs de Brenner, les tumeurs mixtes, les carcinosarcomes, les carcinomes indifférenciés et les carcinomes « mesonephric-like ».

Dès le diagnostic, une caractérisation moléculaire est indispensable, qui inclut la détermination du statut BRCA1/2 et du statut HRD.

Les mutations de BRCA1/2, germinales ou somatiques, sont retrouvées dans environ 15 à 25 % des cancers épithéliaux, tandis qu’un phénotype HRD est identifié dans 40 à 60 % des cas. Ces anomalies, impliquées dans les mécanismes de réparation de l’ADN, constituent la cible des inhibiteurs de PARP. Leur identification a des implications thérapeutiques majeures : elle oriente la stratégie de première ligne, traduit une sensibilité accrue aux chimiothérapies à base de sels de platine et conditionne l’éligibilité à un traitement d’entretien par inhibiteur de PARP associé ou non au bévacizumab.

Quelle est la place de la chirurgie dans les cancers de l'ovaire localement avancés ?

Les cancers de l’ovaire sont diagnostiqués à un stade avancé dans près de 80 % des cas.

Selon les recommandations de l’European Society for Medical Oncology (ESMO) [2], le traitement standard repose sur une stratégie combinée associant chirurgie de cytoréduction et chimiothérapie à base de sels de platine et de taxanes, avec ou sans thérapies ciblées, selon le profil moléculaire tumoral.

L’objectif chirurgical est l’obtention d’une résection complète sans reliquat macroscopique (CC0), dont l’impact pronostique est clairement démontré.

La chirurgie des formes avancées est complexe et potentiellement morbide. Elle doit être réalisée dans des centres experts. De nombreuses données montrent une corrélation entre le volume d’activité des centres et des chirurgiens, les taux de cytoréduction complète et la survie des patientes [3].

Les recommandations de l’European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) [2] et les référentiels français [4] insistent ainsi sur la centralisation des prises en charge dans des centres à haut volume, qui répondent à des critères de qualité précis :

• expertise spécialisée en oncologie gynécologique ;
• volume annuel minimal d’environ 20 chirurgies de cytoréduction ;
• objectif prioritaire de résection complète (CC0) ;
• décision thérapeutique en réunion de concertation pluridisciplinaire ;
• organisation péri-opératoire optimisée pour réduire morbidité et mortalité ;
• évaluation continue des pratiques et participation à la recherche clinique.

Quelle est la séquence optimale de l'association chirurgie – traitement systémique ?

Chez les patientes avec des tumeurs d’emblée résécables, le choix entre chirurgie première (Primary Debulking Surgery, PDS) et chimiothérapie néoadjuvante (NACT) suivie d’une chirurgie d’intervalle (Interval Debulking Surgery, IDS) a été largement évalué.

Trois essais randomisés – EORTC 55971, CHORUS et JCOG0602 – ont démontré la non-infériorité de la stratégie NACT + IDS par rapport à la chirurgie primaire en termes de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP) [5-7].

Plus récemment, l’essai TRUST [8] n’a pas démontré de supériorité de la PDS sur la SG (54,5 versus 48,3 mois ; p = 0,24). La survie SSP était numériquement en faveur de la PDS (22,1 versus 19,7 mois), sans pouvoir conclure formellement en raison de la méthodologie. Les taux de résection complète (CC0) étaient élevés dans les deux bras (70 % en PDS, 85 % après NACT), dans un contexte de chirurgie réalisée exclusivement dans des centres experts à haut volume, avec une morbidité et une mortalité faibles.

Ces résultats sont confirmés par deux méta-analyses récentes [9,10], qui ne retrouvent pas de différence significative de SG ou de SSP entre les deux stratégies. En revanche, la NACT est associée à une réduction significative de la morbidité péri-opératoire sévère, en particulier lorsque des résections digestives étendues sont nécessaires, et à des taux élevés de résection complète.

Malgré les limites méthodologiques de TRUST qui retrouve tout de même un bénéfice en SSP et SG pour les stades FIGO III, l'indication d'une chirurgie initiale demeure pour ce sous-groupe de patientes lorsqu'elles sont opérables d'emblée dans de bonnes conditions et dans un centre expert.

Quelles sont les modalités de traitement systémique de première ligne ?

Le traitement systémique de référence des cancers de l’ovaire localement avancés repose sur l’association carboplatine – paclitaxel, administrée toutes les 3 semaines pour un total de 6 cycles. Chez les patientes qui ne peuvent pas tolérer ce schéma standard, une administration hebdomadaire à dose réduite constitue une option validée.

Cette chimiothérapie est délivrée soit après une chirurgie de cytoréduction première, soit en chimiothérapie néoadjuvante (3 cycles) suivie d’une chirurgie d’intervalle, puis complétée par 3 cycles supplémentaires.

Plus récemment l’étude ICON8B a montré un bénéfice en termes de SSP et de SG du schéma dose dense (administration hebdomadaire) en combinaison avec le bévacizumab (versus schéma toutes les 3 semaines) qui devient une option supplémentaire [11,12].

Son efficacité est désormais optimisée par l’ajout de thérapies ciblées. Le bévacizumab peut être associé à la chimiothérapie, puis poursuivi en maintenance. Surtout, les inhibiteurs de PARP, seuls ou en combinaison avec le bévacizumab, se sont imposés comme traitement d’entretien chez les patientes qui présentaient une mutation BRCA1/2 ou HRD [2].

Quelle est la place du bévacizumab ?

En situation adjuvante après chirurgie de cytoréduction première (en réponse complète ou partielle), le bévacizumab – anticorps anti-VEGF – s’est imposé sur la base des essais GOG-0218 et ICON7.

Il est administré en association avec la chimiothérapie toutes les 3 semaines, puis poursuivi en maintenance [2, 13].

Dans GOG-0218, le bévacizumab associé à la chimiothérapie et poursuivi en maintenance a prolongé la SSP (14,1 mois versus 10,3 mois ; HR 0,717 ; p < 0,001). La SG n'était améliorée que pour le sous-groupe des patientes FIGO stade IV (42,8 mois versus 32,6 mois ; HR 0,75). L’analyse plus récente des facteurs prédictifs de réponse, en particulier du score de KELIM (Kinetic ELIMination rate constant, qui évalue la cinétique d'élimination du CA 125), montre un bénéfice du bévacizumab plus important chez les patientes à haut risque (FIGO stade IV ou FIGO stade III en résection partielle) avec une chimiosensibilité tumorale défavorable (KELIM < 1) aussi bien en SSP (9,1 versus 5,6 mois ; HR 0,64) qu’en SG (35,1 versus 29,1 mois ; HR 0,79) [14-16].

Dans ICON7, un bénéfice en SSP a également été observé avec l’association du bévacizumab poursuivi en maintenance (HR 0,81 ; p = 0,004), là encore plus net dans le sous-groupe à haut risque (15,9 versus 10,5 mois ; HR 0,68). Dans cette population, une amélioration de la survie globale a aussi été rapportée (39,3 versus 34,5 mois ; HR = 0,64) [17, 18].

L’essai ICON8B ouvre une nouvelle option dans le schéma d'administration de la chimiothérapie, puisque les schémas dose dense (administration hebdomadaire) de la chimiothérapie en combinaison avec le bévacizumab améliorent la SSP (22,2 mois versus 16,7 mois HR = 0,75, p = 0,002) ainsi que la SG (49,8 mois versus 39,6 mois, HR = 0,79, p = 0,010) [11, 12].

La place du bévacizumab en situation néoadjuvante reste à définir. Dans les essais de phase II, ANTHALYA et GEICO 1205/NOVA [19,20], le bévacizumab associé à la chimiothérapie néoadjuvante permet d'obtenir des taux d'exérèse complète plus importants chez les patientes initialement non opérables, mais sans impact sur la SSP ni sur la SG.

Dans quel contexte les inhibiteurs de PARP sont-ils indiqués ?

Les inhibiteurs de PARP sont devenus un pilier du traitement des cancers de l’ovaire localement avancés présentant un déficit de la recombinaison homologue (HRD, 40-60 %) ou une mutation BRCA1/2 (15-25 %).

Trois molécules sont validées en maintenance de première ligne : l’olaparib (seul ou en association avec le bévacizumab), le niraparib et le rucaparib.

L’olaparib a démontré un bénéfice majeur chez les patientes mutées BRCA1/2 dans l’essai SOLO-1, avec une amélioration spectaculaire de la SSP (à 3 ans : 60 % versus 27 % ; HR 0,30 ; p < 0,001) et un signal durable en SG (à 5 ans : 67,0 % versus 46,5 %) sans être significatif selon la méthodologie de l’essai [21, 22].

Dans l’étude PAOLA-1, l’association olaparib – bévacizumab en maintenance a significativement prolongé la SSP dans la population globale (22,1 versus 16,6 mois ; HR 0,59 ; p < 0,001), avec un bénéfice particulièrement marqué chez les patientes HRD, qu’elles soient mutées BRCA (37,2 versus 17,7 mois ; HR 0,33) ou non mutées (28,1 versus 16,6 mois ; HR 0,43). À 5 ans, un bénéfice en SG est observé dans la population HRD (75,2 versus 57,3 mois ; HR 0,62) [23, 24].

Le niraparib, évalué dans l’essai PRIMA, a montré un allongement significatif de la SSP en maintenance, aussi bien chez les patientes HRD (21,9 versus 10,4 mois ; HR 0,43 ; p < 0,001) que dans la population globale (13,8 versus 8,2 mois ; HR 0,62 ; p < 0,001). En revanche, aucun bénéfice en SG n’a été démontré à 5 ans [25, 26].

Enfin, le rucaparib, dans l’essai ATHENA-MONO, a également amélioré significativement la SSP en maintenance, tant dans la population globale (20,2 versus 9,2 mois ; HR = 0,52 ; p = 0,0001) que dans la population HRD (28,7 versus 11,3 mois ; HR 0,47 ; p = 0,0004) [27, 28].

Ainsi, l’identification du statut BRCA et HRD est désormais déterminante, et conditionne l’accès à des stratégies de maintenance qui ont profondément modifié le pronostic de ces patientes.

Et l’immunothérapie ?

La place de l’immunothérapie dans les cancers de l’ovaire reste très limitée, en particulier en première ligne.

Bien que ces tumeurs aient été considérées comme potentiellement immunogènes, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA-4) ont montré des taux de réponse modestes en monothérapie.

Ni l’essai JAVELIN Ovarian 100 [29], évaluant l’avélumab associé à une chimiothérapie, ni l’essai IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39 [30], testant atézolizumab avec une chimiothérapie associée au bévacizumab, n’ont démontré de bénéfice d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire.

Plus récemment, l’essai FIRST/ENGOT-OV44 [31] a montré une légère amélioration de la SSP avec la combinaison niraparib-dostarlimab (anti-PD-1) par rapport au niraparib seul (20,6 versus 19,2 mois ; p = 0,0351), sans impact significatif sur la SG (44,4 versus 45,4 mois ; HR 1,01). Malgré ce signal sur la SSP, le bénéfice clinique reste modeste, et cette approche ne peut donc pas être considérée comme un standard.

Quelle est la place des anticorps conjugués à des médicaments ?

Les anticorps conjugués à des médicaments (ADC, pour Antibody-Drug Conjugates) sont en plein essor dans de nombreuses localisations (hémopathies malignes, tumeurs solides, cancers du sein, urologiques…) Dans le cancer de l’ovaire, ils n’ont pas encore leur place dans le traitement de première ligne [32].

Le premier ADC à avoir été validé dans le cancer de l'ovaire est l’association mirvétuximab – soravtansine dans l’essai MIRASOL : maladie résistante au platine après 3 lignes de chimiothérapie. Cet ADC améliore la SG (16,5 mois versus 12,8 mois ; HR 0,67), la SSP (5,62 mois versus 3,98 mois ; HR 0,65) avec un taux de réponse objective élevé42,3 % [33].

À l’instar de l’association mirvétuximab – soravtansine, d’autres ADC utilisant d’autres cibles (HER2, CDH6, NaPi2b…) et d’autres drogues (inhibiteurs de la topoisomérase I…) font l’objet d’évaluations prometteuses dans le cancer de l’ovaire, y compris à des stades plus précoces de la maladie, et pourraient, à terme, élargir rapidement les options thérapeutiques disponibles [32].

Quel est le rôle du réseau Tumeurs malignes rares gynécologiques ?

Les tumeurs rares, définies par une incidence inférieure à 6 cas pour 100 000 habitants, occupent une place importante en oncologie gynécologique. Elles représentent près de la moitié des cancers gynécologiques et 45 à 50 % des cancers de l’ovaire nouvellement diagnostiqués [34, 35].

Elles regroupent des entités histologiques très diverses : tumeurs des cordons sexuels et du stroma, tumeurs germinales, ainsi que certaines formes épithéliales rares (carcinomes mucineux, séreux de bas grade, et carcinosarcomes).

Leur faible fréquence rend le diagnostic histologique complexe, lequel requiert une expertise spécialisée. La prise en charge thérapeutique reste, elle aussi, difficile en raison d’un niveau de preuve scientifique limité.

Depuis 2010, le réseau national Tumeurs malignes rares gynécologiques (TMRG) s’est structuré autour de 3 centres de référence : le Centre Léon-Bérard ; l’Assistance publique – Hôpitaux de Paris / Institut Curie ; et Gustave Roussy, en liaison avec 19 centres régionaux. Ce maillage territorial garantit un accès équitable à l’expertise. Le réseau s’appuie également sur un site internet spécifique : ovaire-rare.org.

Il assure une double lecture anatomopathologique, qui aboutit à une révision diagnostique dans plus de 20 % des cas.

Les réunions de concertation pluridisciplinaires régionales et les échanges européens via EURACAN aident à harmoniser les pratiques et à optimiser les décisions thérapeutiques.

Outre le soin individuel, le TMRG élabore des référentiels nationaux (sarcome utérin, tumeur rare de l’ovaire…) et structure une recherche clinique et translationnelle à partir de la base nationale (20 000 patientes, dont 90 % pour l’ovaire) et la participation à des essais en collaboration avec les autres groupes européens (GNECO, ENGOT, GCIC, APGOT…).