Cardiologie : RANEXA, nouvelle option pour traiter l'angor stable

En cardiologie, RANEXA comprimé à libération prolongée (ranolazine) est indiqué chez l’adulte, en association, dans le traitement symptomatique des patients atteints d’angine de poitrine (angor) stable (cf. VIDAL Reco « Angor stable ») mal contrôlés ou intolérants aux antiangoreux de première intention (comme les bêtabloquants et/ou les antagonistes calciques).

Il se présente sous deux dosages : 

• RANEXA 375 mg comprimé à libération prolongée (LP)
• RANEXA 500 mg comprimé LP

Un nouveau principe actif : la ranolazine

RANEXA contient de la ranolazine, un nouveau principe actif classé que la Commission de transparence (CT) qualifie d'inhibiteur du courant sodique tardif [1]. Le mécanisme d'action de la ranolazine est incertain :

• « Il est possible que la ranolazine ait des effets antiangoreux par inhibition du courant sodique tardif dans les cellules cardiaques, ce qui a pour conséquence une réduction de l’accumulation du sodium intracellulaire et donc une diminution de la surcharge calcique intracellulaire. On pense que la ranolazine, par son action sur la diminution du courant sodique tardif, réduit ces déséquilibres ioniques intracellulaires au cours de l’ischémie. On pense que cette réduction de la surcharge calcique cellulaire améliore la relaxation myocardique et donc diminue la rigidité diastolique du ventricule gauche » (source RCP). 

RANEXA est le seul représentant de cette classe thérapeutique et il n'est pas remboursable au 23 septembre 2025. 

Des données en faveur de l'efficacité de la ranolazine

L'efficacité de RANEXA a été évaluée dans les études suivantes [1] : 

• étude MARISA : après 4 semaines de traitement, la durée totale de l’exercice a été significativement améliorée sous RANEXA 500 mg 2x/jour par rapport au placebo (différence de 23,8 secondes [8,2 ; 39,4], p=0,003).
• étude CARISA : après 12 semaines de traitement, chez des patients insuffisamment contrôlés par diltiazem 180 mg/j, aténolol 50 mg/j ou amlodipine 5 mg/j, la durée totale de l’exercice a été significativement améliorée dans le groupe RANEXA 750 mg 2x/jour + traitements en cours versus le groupe placebo + traitements en cours (différence de 23,7 secondes [2,3 ; 45,1], p=0,03).
• étude MERLIN : après 12 mois de traitement en association aux traitements standards, aucune différence statistiquement significative en termes d’événements cardiovasculaires (critère composite associant la mortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde et les récidives d’événements ischémiques) n’a été observée entre les deux traitements : 695/3 268 patients (21,3 %) dans le groupe RANEXA 1 000 mg 2x/j versus 753/3 273 patients (23 %) dans le groupe placebo.

Les événements indésirables les plus fréquemment observés au cours de ces études ont été des troubles gastro-intestinaux (constipation, dyspepsie, nausées), des vertiges, une asthénie, des maux de tête et un angor.

Un SMR important en seconde intention

Le premier avis évaluant la pertinence d'une prise en charge collective de RANEXA a été émis il y a seize ans par la CT [1].

Elle a attribué un service médical rendu (SMR) important à RANEXA dans l'indication de son autorisation de mise sur le marché (AMM), c'est-à-dire en traitement de seconde intention. Le nombre de patients concernés était estimé à 40 000 en France (sur 1,3 à 1,5 million de patients ayant un angor stable). 

« Aucune étude dont l’objectif était de comparer l’efficacité de RANEXA au nicorandil (ADANCOR, IKOREL) ou à l’ivabradine (PROCORALAN) n’est actuellement disponible », a regretté la CT. 

En pratique

Une posologie progressive : modalités de titration

La dose de ranolazine doit être augmentée progressivement selon le schéma de titration recommandé : 

• la posologie initiale recommandée est de 375 mg de ranalozine 2 fois par jour, soit un comprimé de RANEXA 375 mg LP 2 fois par jour ;
• après 2 à 4 semaines, la dose peut être augmentée à 500 mg 2 fois par jour, soit un comprimé de RANEXA 500 mg LP 2 fois par jour ;
• en fonction de la réponse du patient, la dose peut être augmentée à 750 mg 2 fois par jour, soit 2 comprimés de RANEXA 375 mg LP 2 fois par jour. Cette dose correspond à la dose maximale journalière. 

Patients nécessitant une attention particulière

Les patients suivants doivent faire l'objet d'une attention particulière en cas d'initiation du traitement ou d'augmentation de la dose, en raison d'une majoration prévisible de l’exposition au ranolazine :

• administration concomitante :
  • d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que diltiazem, fluconazole, érythromycine. La prise simultanée d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée,
  • d’inhibiteurs de la P-gp tels que vérapamil, ciclosporine ;
• insuffisance hépatique légère ;
• insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 mL/min) ;
• insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (NYHA III–IV) ;
• sujet  :
  • âgé en raison d'une diminution de la fonction rénale,
  • à faible poids corporel (≤ 60 kg).

Ces patients doivent bénéficier d'une surveillance très fréquente des effets indésirables. En présence de tels évènements, la posologie doit être réduite, ou le traitement doit être interrompu si nécessaire.

Il est important de dire aux patients de ne pas consommer de pamplemousse (inhibiteur puissant du CYP3A4) au cours d’un traitement par RANEXA.

Identité administrative

• Liste I
• RANEXA LP 375 mg, boîte de 60, CIP 3400939437071
• RANEXA LP 500 mg, boîte de 60, CIP 3400939437361
• Non remboursable et non agréé aux collectivités (malgré un avis positif en 2009 [1]
• Laboratoire Menarini