Covid-19 : évolution des recommandations thérapeutiques

Dans un message DGS-Urgent du 22 décembre 2022 [1], la direction générale de la Santé (DGS) a précisé la place des différents médicaments autorisés et disponibles en France dans la stratégie thérapeutique contre la Covid-19 : 

• les antiviraux PAXLOVID (ritonavir, nirmatrelvir) et VEKLURY (remdésivir) ; 
• les anticorps monoclonaux EVUSHELD (tixagévimab, cilgavimab), RONAPREVE (casirivimab, imdévimab) et XEVUDY (sotrovimab).

Cette mise à jour était nécessaire du fait de l'évolution de l'épidémie en France, notamment du profil virologique du virus SARS-CoV-2 circulant responsable de la reprise épidémique en décembre sur le territoire national [2].

Début décembre 2022, les données de suivi épidémique montraient une prédominance du variant Omicron, qui représentait 100 % des variants ; le sous-variant BA.5 représentait 94 % des sous-lignages de ce variant Omicron [3]. Au 16 décembre, le sous-variant BA.5 était devenu majoritaire (environ 60 % au niveau national) [4]. 

Pour établir cette actualisation thérapeutique, la DGS s'est appuyée sur différents avis d'experts : 

• l'avis du 18 octobre 2022 du groupe MabTher au sein de l'ANRS - maladies infectieuses émergentes (MIE) ;
• l'avis du 19 décembre 2022 du Comité de veille et d'anticipation des risques sanitaires (Covars) [4] ;
• l'avis européen de l'Emergency Task Force (ETF) relayé par l'Agence européenne du médicament (EMA) [5].

Traitement curatif de la Covid

PAXLOVID en première intention

Dans le contexte épidémique de la Covid-19 dominée par le sous-variant Omicron BA.5, l'antiviral PAXLOVID est le traitement curatif de première intention pour les patients à risque d'évolution vers une forme sévère, lorsqu'une supplémentation en oxygène n'est pas nécessaire.

Le profil des patients devant être considérés à risque de forme sévère a évolué, et inclut désormais les personnes de plus de 65 ans, quel que soit le statut vaccinal ou les éventuelles comorbidités [5]. Auparavant, les recommandations ciblaient les personnes à partir de 60 ans avec un schéma vaccinal incomplet.

En résumé, PAXLOVID est particulièrement indiqué quel que soit le statut vaccinal chez les patients :

• de plus de 65 ans ; 
• porteurs d'une immunodépression, quel que soit leur âge ;
• non-immunodéprimés présentant une comorbidité à haut risque de forme sévère quel que soit leur âge. 

La DGS rappelle les modalités de prescription et d'utilisation de PAXLOVID en vigueur :

• administration précocement après le diagnostic de Covid-19, dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et pendant 5 jours ;
• prescription sur ordonnance conditionnelle (test Covid-19 positif) de PAXLOVID pouvant être établie en amont de l'infection, avec une durée de validité de 3 mois maximum (cf. notre article du 13 décembre 2022).

Le dispositif d'aide à la prescription et à la dispensation (numéro vert 0800 130 000) est maintenu. 

En outre, les pharmaciens d'officine sont désormais autorisés à disposer d'un stock d'avance de 2 boîtes de PAXLOVID (issues du stock d’État), pour permettre de s'affranchir du délai de commande et de livraison et d'accélérer l'accès à ce médicament si nécessaire.

VEKLURY (remdésivir) en seconde intention

En cas de contre-indication au PAXLOVID (notamment liée aux interactions médicamenteuses), l'antiviral injectable (voie intraveineuse) VEKLURY 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion (remdésivir) doit être utilisé de préférence « en seconde intention, en l’absence de contre-indication notamment rénale, du fait d’une efficacité́ in vitro maintenue quel que soit le variant ».

La posologie applicable est de :

• 200 mg à J1 ;
• et 100 mg à J2 et J3.

Les anticorps monoclonaux perdent leur place en traitement curatif, sauf le sotrovimab

Dans le contexte épidémique actuel, les anticorps monoclonaux n'ont plus de place dans la stratégie thérapeutique de la Covid-19 ; les données disponibles montrent une perte d'activité neutralisante vis-à-vis des variants [5] actuellement circulants en Europe : 

• pour EVUSHELD (150 mg tixagévimab/150 mg cilgavimab) : la perte totale d'efficacité de cette bithérapie contre le sous-lignage BQ1.1 est confirmée. Le Covars ne recommande pas l'utilisation d'EVUSHELD dans son indication curative ;
• pour XEVUDY (sotrovimab) : le Covars souligne que, bien que diminuée, l'efficacité clinique sur les variants Omicron BA.1 et BA.5 a été confirmée par une étude anglaise [4]. Le sotrovimab pourrait donc constituer une alternative au PAXLOVID en cas de contre-indication. 

Prophylaxie préexposition : EVUSHELD maintenu

La prévention de l'infection Covid-19 repose sur le respect des gestes barrières et la vaccination. Une dose additionnelle du vaccin est recommandée chez toutes les personnes éligibles du fait d'un risque de formes graves, et plus largement chez toutes les personnes qui souhaitent recevoir ce rappel, sous réserve de respecter les délais entre les injections. 

Chez certaines personnes, notamment celles ne répondant pas à la vaccination, un traitement prophylactique préexposition par la bithérapie d'anticorps monoclonaux EVUSHELD est recommandé. 

Malgré une perte d'activité constatée face aux nouveaux variants du SARS-CoV-2 et un profil de sécurité marqué par un risque cardiovasculaire et/ou thromboembolique (cf. notre article du 8 novembre 2022), le Covars recommande de « poursuivre la prophylaxie par EVUSHELD à la dose de 600 mg tant que persiste une circulation de variants BA.5 encore sensibles à ce traitement, mais devra être réévaluée dans un délai maximal de 1 mois en fonction de la circulation des variants ». 

Dans ce cas, la balance bénéfice-risque doit être évaluée au cas par cas avant de prescrire EVUSHELD.

La DGS souligne que la posologie de 600 mg recommandée en France conformément au DGS-Urgent du 11 juillet 2022 [6] est hors-AMM ; l'EMA n'a pas validé l'évolution de la posologie préexposition de 300 mg à 600 mg dans le cadre de la prophylaxie préexposition. La DGS recommande donc d'informer précisément les patients sur les bénéfices et les risques associés à ce traitement de prophylaxie.