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Une réévaluation des risques liés à l’exposition pendant la grossesse de l’ensemble de la classe des antiépileptiques est actuellement en cours au sein de l’ANSM (illustration).

Une réévaluation des risques liés à l’exposition pendant la grossesse de l’ensemble de la classe des antiépileptiques est actuellement en cours au sein de l’ANSM (illustration).

#Médicaments #Recommandations
Par David Paitraud - Date de publication : 05 juillet 2022

Topiramate, prégabaline, valproate et grossesse : récentes données et nouvelles recommandations

Suite à la publication de données récentes, les recommandations d'utilisation du topiramate, de la prégabaline et du valproate chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être sont mises à jour.
 
Résumé
L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a actualisé les recommandations d'utilisation des médicaments à base de topiramate, de prégabaline et de valproate chez les femmes en âge de procréer ou enceintes, afin de tenir compte de nouvelles données issues d'études récemment publiées. 

Ces trois médicaments disposent d'une indication dans l'épilepsie, ainsi que des indications complémentaires (migraine, trouble anxieux généralisé, douleurs neuropathiques). 


Concernant le topiramate (EPITOMAX et génériques), les données issues d'une étude épidémiologique publiée dans le JAMA Neurol mettent en évidence une augmentation des troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero (en comparaison à une population non exposée) : 
  • risque de survenue de trouble du spectre autistique multiplié par 2,77 ;
  • risque de déficience intellectuelle multiplié par 3,47. 
Ce risque de troubles neurodéveloppementaux associé au topiramate s'ajoute au risque tératogène. 

Concernant la prégabaline (LYRICA et génériques), de nouvelles données confirment le risque de malformations congénitales associé à ce médicament (multiplié par 1,5 par rapport à la lamotrigine ou la duloxétine). Le risque de malformation touche plus particulièrement le système nerveux, l'œil, le visage, le système urinaire et les organes génitaux. 

Que ce soit pour le topiramate ou la prégabaline, les nouvelles recommandations sont les suivantes :
  • en cas de grossesse, ne pas utiliser dans les indications autres que l'épilepsie (migraine pour topiramate, douleurs neuropathiques ou troubles anxieux généralisés pour la prégabaline) ; 
  • en cas de grossesse chez une femme épileptique, ne pas utiliser sauf si les bénéfices sont jugés supérieurs aux risques ;
  • en cas de grossesse déclarée, ne pas arrêter brutalement le traitement antiépileptique sans l'avis du médecin ;
  • chez les femmes en âge de procréer, utiliser une contraception efficace ;
  • informer les patientes sur la toxicité fœtale de ces médicaments. 

L'ANSM rappelle également les données récentes de sécurité relatives au valproate (DEPAKINE, MICROPAKINE) et ses dérivés (DEPAKOTE, DIVALCOTE, DEPAMIDE) :
  • ajout du risque de malformations oculaires ;
  • réévaluation à la hausse du risque malformatif en cas d'exposition in utero (11 % contre 10,73 % précédemment) ;
  • réduction de la fertilité chez l'homme (réversible après au moins 3 mois d'arrêt du traitement, et possiblement après diminution de la dose). 

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a émis de nouvelles recommandations d'utilisation pour les médicaments à base de topiramate, de prégabaline et de valproate (et dérivés) à l'attention des filles et des femmes en âge de procréer ou des femmes enceintes [1].

En effet, des nouvelles données apportent des précisions sur les risques associés à ces médicaments sur l'enfant à naître, en cas d'exposition in utero.

Topiramate : un risque accru de troubles neurodéveloppementaux
Concernant les risques en lien avec le topiramate (cf. Encadré ci-dessous) [2], l'ANSM s'est appuyée sur les résultats d'une étude épidémiologique [3] montrant
 une augmentation du risque de troubles neurodéveloppementaux dans la population d'enfants exposés in utero à ce médicament (dans le cadre d'un traitement antiépileptique), en comparaison à des enfants non exposés :
  • risque de survenue de troubles du spectre autistique multiplié par 2,77 ; 
  • risque de déficience intellectuelle multiplié par 3,47. 

Encadré - Topiramate : spécialités et indications
Le topiramate est le principe actif des spécialités EPITOMAX et ses génériques. 
Ces spécialités sont indiquées : 

Ce que met en évidence l'étude épidémiologique du JAMA Neurol
L'étude épidémiologique citée par l'ANSM a été publiée dans le JAMA Neurol le 31 mai 2022.

Elle porte sur le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés aux anticonvulsivants en général pendant la grossesse.

Elle a été réalisée à partir des données colligées entre 1996 et 2017 issues de plusieurs registres nordiques (Suède, Norvège, Finlande, Danemark et Islande), soit un suivi sur un total de près de 4,5 millions de mère-enfant.

Elle a inclus 24 825 enfants exposés in utero à au moins un médicament antiépileptique et suivis en moyenne jusqu'à leur 8e année. 


Des troubles neurodéveloppementaux en plus du risque malformatif
Pour rappel, le topiramate est déjà identifié comme médicament tératogène. Le risque de malformations majeures est triplé en cas d'exposition fœtale pendant la grossesse. Les malformations les plus fréquemment observées sont des fentes des lèvres et du palais (fentes labiales et palatines), des atteintes des organes génitaux (hypospadias) et une diminution de la taille de la tête et du cerveau (microcéphalies).

Le topiramate est également associé à un risque augmenté de petit poids à la naissance du nouveau-né.

Grossesse déclarée : des recommandations pour limiter l'exposition fœtale au topiramate
Les recommandations de l'ANSM visent à limiter l'exposition in utero au topiramate.
En fonction de l'indication, les recommandations relatives à l'utilisation de topiramate chez la femme enceinte sont adaptées :
  • pas de topiramate chez une patiente enceinte atteinte de migraine ;
  • chez une femme épileptique et enceinte, pas de topiramate sauf si le bénéfice pour la mère l'emporte clairement sur les risques potentiels pour l'enfant à naître, et sous réserve d'informer précisément la patiente sur le profil de sécurité du topiramate (et sur les risques d'une épilepsie incontrôlée). Une surveillance prénatale étroite doit être mise en œuvre.
En cas de survenue de grossesse, les patientes épileptiques :
  • ne doivent pas arrêter brutalement leur traitement par topiramate au risque de déstabiliser la maladie ; une recrudescence des crises peut avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître ; 
  • doivent consulter leur médecin pour envisager un autre traitement antiépileptique. 

Grossesse possible ou désir de grossesse : des alternatives à envisager
Chez les femmes épileptiques en âge de procréer, des alternatives thérapeutiques peuvent être envisagées en 1re intention, en particulier en cas de désir de grossesse.


Si le topiramate doit être prescrit à une femme en âge de procréer, une méthode de contraception hautement efficace doit être mise en place, en tenant compte du fait que le topiramate diminue l'efficacité des contraceptifs estroprogestatifs.

La France demande une réévaluation européenne
Ces nouvelles données complétant le profil de sécurité du topiramate ont conduit l'ANSM à demander une réévaluation européenne de ce médicament.


Prégabaline : un risque de malformations fœtales confirmé
S'agissant des risques associés à la prégabaline (LYRICA et génériques) [4], de nouvelles données issues d'une étude observationnelle confirment le risque accru de malformation en cas d'exposition pendant la grossesse :
  • risque multiplié par près de 1,5 par rapport à la population non exposée à ce médicament.
Pour rappel, la prégabaline est autorisée dans plusieurs indications : 
  • l'épilepsie (crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire) ;
  • les douleurs neuropathiques périphériques et centrales ;
  • le trouble anxieux généralisé. 

Une étude observationnelle menée dans le nord de l'Europe
L'étude observationnelle citée par l'ANSM a été réalisée sur plus de 2 700 grossesses exposées à la prégabaline au cours du premier trimestre dans 4 pays du nord de l'Europe (Danemark, Finlande, Suède et Norvège).

Les femmes exposées à la prégabaline étaient comparées à une population non traitée, et à une population exposée à d'autres antiépileptiques (la lamotrigine ou la duloxétine, la duloxétine n'a pas d'indication dans l'épilepsie en France).

Selon cette étude, les malformations plus fréquemment observées avec la prégabaline se situent au niveau du système nerveux, de l'œil, du visage (fentes oro-faciales), du système urinaire et des organes génitaux.

Une réévaluation européenne, des recommandations françaises

Jusqu'à présent, la prégabaline était déconseillée pendant la grossesse par mesure de précaution.

Au regard de ces nouvelles données, le Comité d'évaluation des risques en pharmacovigilance (PRAC) de l'Agence européenne des médicaments (EMA) a recommandé d'ajouter le risque de malformations congénitales majeures dans les documents d'information de LYRICA et ses génériques (résumé des caractéristiques du produit [RCP] et notice).

Au niveau français, les recommandations sont les suivantes : 
  • la prégabaline ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (c'est-à-dire sauf si le bénéfice pour la mère l'emporte clairement sur les risques potentiels pour l'enfant à naître) ; 
  • si une grossesse survient chez une femme traitée pour un trouble anxieux généralisé ou des douleurs neuropathiques, la patiente doit consulter le médecin pour encadrer l'arrêt du traitement et adapter la prise en charge ;
  • les patientes traitées par prégabaline doivent être informées des risques malformatifs associés à la prise de ce médicament en cas de grossesse ;
  • les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant tout leur traitement.

Valproate et dérivés : des effets sur la fertilité masculine
Enfin, l'ANSM rappelle les éléments d'actualisation portant sur le profil de sécurité du valproate (DEPAKINE, MICROPAKINE) et ses dérivés (DEPAKOTE et son générique DIVALCOTE, DEPAMIDE) [5] : 
  • ajout du risque de malformations oculaires en cas d'exposition in utero ;
  • réévaluation globale du risque malformatif estimé aujourd'hui à 11 % pour les enfants exposés au valproate et ses dérivés pendant la grossesse, contre 10,73 % précédemment (données actualisée en décembre 2021) [6] ; 
  • ajout de la toxicité sur la fertilité chez l'homme : diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier. Ces troubles sont généralement réversibles après au moins 3 mois d'arrêt du traitement et possiblement réversibles après diminution de la dose. 
Pour rappel, le valproate et ses dérivés sont :
  • formellement contre-indiqués pendant la grossesse dans la prise en charge des troubles bipolaires ;
  • à envisager chez les femmes enceintes épileptiques, uniquement en l'absence d'alternative thérapeutique.

Antiépileptique et exposition in utero : prochain rendez-vous fin 2022
Pour prendre en compte l'ensemble de ces nouvelles données de sécurité, l'ANSM a initié une réévaluation des risques liés à l'exposition pendant la grossesse portant sur l'ensemble de la classe des antiépileptiques. Elle prévoit de publier une mise à jour du rapport « Antiépileptiques au cours de la grossesse : état actuel des connaissances sur le risque de malformations et de troubles neurodéveloppementaux » en fin d'année 2022 (la version actuellement en ligne date d'octobre 2020 [7]).

Pour aller plus loin
[1] Topiramate, prégabaline et valproate : publication de nouvelles données sur les risques liés à l'exposition à ces médicaments (ANSM, 29 juin 2022)
[2] Topiramate : risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero et rappel des règles d'utilisation chez les femmes (ANSM, 29 juin 2022)
[3] Marte-Helene Bjørk et al. Association of Prenatal Exposure to Antiseizure Medication With Risk of Autism and Intellectual Disability (JAMA Neurol, 31 mai 2022)
[4] Le risque de malformation chez les enfants exposés pendant la grossesse à la prégabaline est confirmé (ANSM, 29 juin 2022)
[5] Valproate et dérivés : mise à jour des informations sur le risque (ANSM, 29 juin 2022)
[6] Courrier d'information - Valproate et dérivés : mise à jour des mesures additionnelles de réduction du risque chez les filles et les femmes en âge de procréer traitées par ces spécialités (sur le site de l'ANSM, décembre 2021)
[7] Antiépileptiques au cours de la grossesse : état actuel des connaissances sur les risques de malformations et de troubles neurodéveloppementaux (ANSM, octobre 2020)

Edit du 19 juillet 2022Mailing à destination des professionnels de santé diffusé le 08/07/2022 (ANSM, 8 juillet 2022)/Fin Edit

 
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