Les crises épileptiques pouvant être délétères pour la mère et le fœtus, le traitement antiépileptique doit être poursuivi au cours de la grossesse.
AE Les risques liés à l'exposition fœtale aux antiépileptiques sont malformatifs et neuro-développementaux. Ils doivent faire repenser le traitement en cas de désir de grossesse ou de grossesse.
Risque de malformations : l'analyse des données (
ANSM, avril 2019) confirme que le valproate est l'antiépileptique le plus à risque de malformations et que 5 autres substances ont à ce jour un risque de malformation élevé par rapport à la fréquence observée dans la population générale : le topiramate, le phénobarbital, la primidone, la carbamazépine et la (fos)phénytoïne. Les données actuelles ne montrent pas d'augmentation de la fréquence des malformations pour la lamotrigine et le lévétiracétam.
Risque neuro-développemental : en dehors du risque avéré de troubles neuro-développementaux lié à la prise de valproate au cours de la grossesse, les données sur ce type de risque restent actuellement limitées pour les autres antiépileptiques et ne permettent pas, à ce stade, de conclusion définitive.
L'acide valproïque entraîne des malformations (tube neural, face, cœur) dans 10 % des cas et/ou de troubles neuro-développementaux (30-40 %), incluant des troubles du spectre autistique (
ANSM, 2016). Il est contre-indiqué chez les femmes enceintes, ainsi que chez les filles, adolescentes et femmes en âge de procréer, sauf en cas exceptionnel d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives (
ANSM, juillet 2018). Si l'acide valproïque est la seule option, il faudra s'assurer que toutes les conditions de prévention de la grossesse soient respectées : information complète de la patiente sur les risques, réévaluation annuelle de l'intérêt du traitement, test de grossesse, prise d'au moins une contraception efficace, signature annuelle de l'accord de soins (documents disponibles sur le site
ANSM). Un pictogramme alertant sur le danger de la prise de valproate pendant la grossesse figure désormais sur les boîtes des médicaments contenant du valproate de sodium (
ANSM, mars 2017). En résumé, des mesures de réduction des risques de l'acide valproïque chez des femmes en âge de procréer ou enceintes ont été mises en place :
1) L'acide valproïque est contre-indiqué, sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives existantes (voir plus bas les alternatives proposées). Si le valproate est la seule option, les grossesses doivent absolument être évitées : information complète de la patiente sur les risques, réévaluation annuelle de l'intérêt du traitement, tests de grossesse, prise d'au moins une contraception efficace, signature annuelle de l'accord de soins.
2) Informer la patiente dès la première consultation des risques tératogènes des alternatives (notamment carbamazépine et topiramate) ; mettre en place une contraception ; envisager la planification d'une grossesse pour pouvoir anticiper les modifications thérapeutiques éventuelles.
3) Chez les femmes déjà traitées par l'acide valproïque :
a) si une grossesse est envisagée ou en cas de grossesse : ne pas arrêter, ni modifier brutalement l'acide valproïque sans avis médical, mais instaurer une alternative après l'avis « en urgence » d'un neurologue. Si l'acide valproïque ne peut pas être arrêté, informer la patiente des risques pour l'enfant à naître, utiliser la dose minimale efficace, privilégier les formes à libération prolongée, répartir les prises au cours de la journée, instaurer une surveillance prénatale spécialisée (détection des éventuelles malformations) et prévoir un suivi spécifique à long terme de l'enfant après la naissance.
b) si une grossesse n'est pas envisagée : ne pas arrêter brutalement l'acide valproïque, mais instaurer un nouveau traitement après avis d'un neurologue. Si l'acide valproïque ne peut pas être arrêté (absence d'alternative efficace), informer la patiente sur les risques associés à la grossesse et prescrire une contraception efficace.
4) Les alternatives à l'acide valproïque recommandées sont : dans une épilepsie focale en 1re intention, la lamotrigine, le lévétiracétam et l'oxcarbazépine ; dans une épilepsie généralisée, la lamotrigine est à privilégier. En cas d'intolérance, les autres antiépileptiques peuvent être prescrits en association.
La carbamazépine, en raison du risque d'anomalie du tube neural, doit être remplacée par une alternative moins tératogène si une grossesse est envisagée.
Le phénobarbital et la phénytoïne ne doivent pas être utilisés chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative, en raison d'une augmentation du risque tératogène (fentes labiales et/ou palatines, malformations cardiovasculaires, hypospadias).
Le topiramate, en raison d'un effet tératogène chez l'animal, ne devra être prescrit chez les femmes en âge de procréer qu'avec une contraception adéquate.
La prégabaline a fait l'objet d'une mise en garde de l'ANSM concernant son utilisation pendant la grossesse du fait d'un risque malformatif potentiel (
ANSM, avril 2019).
Pour la lamotrigine et le lévétiracétam, les données actuelles ne montrent pas d'augmentation de la fréquence des malformations.
Pour les autres molécules (y compris pour les molécules a priori les moins à risque comme la lamotrigine et l'oxcarbazépine), les données étant insuffisantes pour exclure un risque tératogène modéré, une surveillance échographique spécialisée est recommandée et il convient de se reporter au site
www.lecrat.org ou aux centres régionaux de pharmacovigilance.
L'acide folique n'a pas démontré d'action préventive sur les malformations liées à certains antiépileptiques. Il reste cependant recommandé d'instituer une supplémentation en acide folique (0,4 mg par jour) en cas de désir d'enfant dès l'arrêt de la contraception, l'idéal étant de commencer 1 mois avant la conception et de poursuivre 8 semaines après la conception.