Hommes traités par valproate avant la conception : le risque pour les enfants est incertain, mais non exclu

Le Comité européen de pharmacovigilance (Prac) a publié les conclusions de son évaluation portant sur le risque potentiel de troubles du neurodéveloppement (TND) chez les enfants nés de pères traités par valproate ou ses dérivés (DEPAKINE, MICROPAKINE, DEPAKOTE, DEPAMIDE, DIVALCOTE et génériques) [1].

Cette évaluation européenne a été initiée en juillet 2025, après qu'une étude danoise (Pass) s'appuyant sur des registres nationaux a remis en question les conclusions de l'étude de sécurité postautorisation [2].

Pour rappel, l'étude Pass suggérait une augmentation du risque de TND chez les enfants nés de pères traités par valproate au cours des trois mois précédant la conception, par comparaison avec des pères traités par d’autres antiépileptiques (lamotrigine ou lévétiracétam). Elle avait conduit à la mise en place d'un ensemble de mesures de sécurité auprès des patients traités (cf. notre article du 18 décembre 2024). 

Un lien de causalité non démontré, mais pas écarté 

À l’issue de l'évaluation, les conclusions du Prac sont les suivantes : 

• les données disponibles concernant le risque de TND associé à un traitement par valproate chez le père sont divergentes ;
• un lien causal avec le valproate demeure incertain ;
• à ce jour, il n'est pas possible de déterminer si un éventuel risque de TND chez les enfants de pères traités par valproate avant la conception est imputable au valproate lui-même ou à d’autres facteurs, tels qu'une pathologie sous-jacente des pères.

Une seule étude (Epi-Phare, travail français - cf. notre article du 13 novembre 2025) suggère un lien possible entre le valproate et les TND, alors que la majorité des études (dites observationnelles rétrospectives) ayant évalué ce risque n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de TND.

« Les différences méthodologiques, notamment en ce qui concerne les populations incluses et la prise en compte des pathologies sous-jacentes des patients, pourraient expliquer la variabilité des résultats observés », explique le Prac.

Dans le doute, le Prac opte pour le principe de précaution

Une étude de grande ampleur, demandée par le Prac aux titulaires des autorisations de mise sur le marché (AMM), est en cours. Elle doit permettre de répondre à certaines des limites de l’étude Pass, mais ses résultats ne seront disponibles qu'à partir de 2028.

Dans l’attente de ces résultats et malgré les incertitudes, le Prac estime que les mesures de précaution introduites en 2024 doivent être maintenues : 

• prescription initiale de valproate chez un adolescent ou un homme susceptible d’avoir des enfants, réservée aux neurologues, psychiatres et pédiatres ;
• document d’information pour les professionnels de santé complété ;
• document d’information et carte présente dans la boîte pour les patients.

Le Prac a également recommandé une mise à jour des informations sur le produit, ainsi que du guide destiné aux professionnels de santé et du guide destiné aux patients de sexe masculin, afin de garantir l’accès des professionnels de santé et des patients aux informations les plus récentes. 

Prescription et délivrance du valproate chez les hommes : pas de changement en France

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) n'a pas commenté les conclusions du Prac [3]. 

En France, les conditions de prescription et de délivrance du valproate et de ses dérivés applicables en population masculine depuis 2025 (cf. nos articles du 7 janvier 2025 et du 1^er juillet 2025) sont maintenues : 

• prescription initiale réservée aux neurologues, psychiatres et pédiatres (selon l'indication) ;
• renouvellement non restreint ;
• obligation de présenter une attestation d’information partagée cosignée par le patient et son médecin, pour autoriser la délivrance du médicament à l'officine. Cette attestation est valable 1 an.