Cancer du sein : PHESGO, association fixe de pertuzumab et de trastuzumab

Par DAVID PAITRAUD - Date de publication : 25 Novembre 2021
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PHESGO solution injectable est une association fixe de deux anticorps monoclonaux déjà commercialisés en France individuellement : le pertuzumab et le trastuzumab. PHESGO est indiqué dans le cancer du sein HER2 positif. Il est réservé à l'usage hospitalier.
Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers chez la femme (illustration).

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers chez la femme (illustration).

 
En résumé :
PHESGO solution injectable est une nouvelle spécialité hospitalière, indiquée dans le traitement du cancer du sein HER2 positif, précoce ou métastatique. 
Il associe deux anticorps monoclonaux déjà disponibles isolément dans l'arsenal thérapeutique hospitalier en oncologie : le pertuzumab (PERJETA) et le trastuzumab (HERCEPTIN). 

PHESGO se présente en solution injectable prête à l'emploi, en flacon. Deux dosages sont proposés : 600 mg/600 mg et 1 200 mg/600 mg (pertuzumab/trastuzumab). 
PHESGO est administré par voie sous-cutanée (SC). 

PHESGO est réservé à l'usage hospitalier, et sa prescription est réservée aux oncologues et services d'oncologie. Il est agréé aux collectivités et inscrit en sus des GHS, avec une prise en charge limitée au traitement du cancer du sein métastatique. 


La spécialité PHESGO solution injectable est indiquée dans le traitement du cancer du sein HER2 positif (cf. VIDAL Reco "Cancer du sein") : 
  • cancer du sein précoceen association à une chimiothérapie :
    • traitement néoadjuvant de patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce avec un risque élevé de récidive ;
    • traitement adjuvant de patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif avec un risque élevé de récidive ;
  • cancer du sein métastatique :
    • en association au docétaxel, dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n'ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

PHESGO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. 

PHESGO = PERJETA + HERCEPTIN
PHESGO est une association fixe de trastuzumab et de pertuzumab, deux anticorps monoclonaux ciblant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).
PHESGO correspond ainsi à l'association d'HERCEPTIN et de PERJETA, deux médicaments commercialisés en France depuis plusieurs années et déjà utilisés dans le traitement du cancer du sein (
cfTableau I). Conformément à son autorisation de mise sur le marché (AMM), PERJETA doit être utilisé en association avec le trastuzumab.

Tableau I - HERCEPTIN et PERJETA : présentations et indications thérapeutiques dans le cancer du sein
  HERCEPTIN PERJETA
Gamme
  • HERCEPTIN 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
  • HERCEPTIN 600 mg/5 mL solution injectable en flacon
PERJETA 420 mg solution à diluer pour perfusion

Indications thérapeutiques (cancer du sein)
Cancer du sein précoce HER2 positif
  • Après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée).
  • Après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel.
  • En association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.
  • En association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec HERCEPTIN, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.
En association au trastuzumab et à une chimiothérapie :
  • traitement néoadjuvant de patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce avec un risque élevé de récidive, 
  • traitement adjuvant de patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif avec un risque élevé de récidive,
Cancer du sein métastatique HER2 positif
  • En monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.
  • En association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.
  • En association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
  • En association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.
  • En association au trastuzumab et au docétaxel, dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n'ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
HERCEPTIN ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée.  
 
Évaluation médico-économique : SMR important dans le cancer du sein métastatique
Dans son avis du 24 mars 2021, la Commission de la Transparence (CT) a attribué à PHESGO :
  • un service médical rendu (SMR) important dans l'indication du traitement du cancer métastatique en association au docétaxel (seule indication pour laquelle le laboratoire avait demandé une prise en charge). Dans cette indication, PHESGO représente une alternative à l'association libre des deux principes actifs déjà disponibles isolément  ;
  • un SMR insuffisant dans les autres indications de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) et dans les autres situations.

Cette position est cohérente avec l'avis précédemment rendu pour PERJETA selon lequel la CT estime que le pertuzumab libre n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique du cancer du sein précoce. 

A l'appui de cet avis, la CT s'est basée sur les résultats des études suivantes, ayant évalué l'efficacité et la tolérance de PHESGO dans le cancer du sein précoce et métastatique : 
  • étude Federica : cette étude de non-infériorité, de phase III, randomisée, en ouvert, en deux groupes parallèles, a évalué l'efficacité et la tolérance de l'association fixe pertuzumab + trastuzumab par voie sous-cutanée (SC), versus l'association libre de pertuzumab et trastuzumab par voie intraveineuse (IV), chez 500 patients ayant un cancer du sein précoce HER2 positif, en situation néoadjuvante et adjuvante. Le critère de jugement principal retenu était la concentration résiduelle à l'état d'équilibre (Ctrough) du pertuzumab, évaluée à la fin du cycle 7 (pré-dose du cycle 8), après 3 cycles de pertuzumab/trastuzumab en situation néoadjuvante ;
  • étude Phrancesca : dans cette étude de phase II, randomisée, en ouvert, en cross-over, l'objectif était d'évaluer la préférence des patients entre l'association fixe pertuzumab + trastuzumab par voie SC, et l'association libre de pertuzumab et trastuzumab par voie IV, chez 160 patients ayant un cancer du sein précoce HER2 positif, en situation adjuvante sans chimiothérapie associée ;
  • étude Cleopatra : il s'agit d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, ayant comparé l'ajout de pertuzumab à une bithérapie par docétaxel + trastuzumab versus cette même bithérapie associée au placebo. L'étude a été menée chez 808 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif. Le critère de jugement principal était la survie sans progression. 

Selon les résultats de ces études, la non-infériorité de l'association fixe pertuzumab + trastuzumab par voie sous-cutanée (SC) a été démontrée par rapport à l'association libre pertuzumab + trastuzumab par voie intraveineuse (IV), en termes de paramètres pharmacocinétiques.
Ces données ont été considérées comme acceptables pour permettre leur extrapolation aux autres indications de l'AMM (adjuvant et cancer du sein métastatique associé à une chimiothérapie).
La CT souligne certaines limites méthodologiques comme "l'absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats exploratoires de la qualité de vie et des préférences des patients, en situation adjuvante, sans chimiothérapie associée", et "l'absence de données de qualité de vie ou de préférence des patients dans les autres indications de l'AMM : cancer du sein néoadjuvant/adjuvant et cancer du sein métastatique associés à une chimiothérapie".

A noter que le profil de tolérance, similaire à celui de l'association libre, et n'a pas mis en évidence de signal particulier.
 
PHESGO en pratique
PHESGO se présente sous forme de solution injectable prête à l'emploi : 
  • solution injectable à 600 mg/600 mg : un flacon de 10 mL de solution contient 600 mg de pertuzumab et 600 mg de trastuzumab, soit 60 mg de pertuzumab et 60 mg de trastuzumab par mL ;
  • solution injectable à 1 200 mg/600 mg : un flacon de 15 mL de solution contient 1 200 mg de pertuzumab et 600 mg de trastuzumab, soit 80 mg de pertuzumab et 40 mg de trastuzumab par mL.

Avant ouverture, le flacon est à conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Consignes d'administration : voie SC, à l'hôpital
PHESGO doit être administré par voie sous-cutanée (SC). Le site d'injection doit être alterné entre la cuisse gauche et la cuisse droite uniquement.
La dose ne doit pas être répartie en deux seringues ou entre deux sites d'administration. 


L'injection de PHESGO doit être réalisée dans un environnement permettant de prendre en charge des réactions anaphylactiques, où un équipement complet de réanimation est immédiatement disponible.

PHESGO : schéma posologique
Les patients traités avec PHESGO doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, déterminé par une méthode validée.

Les recommandations posologiques pour PHESGO (cancer du sein précoce et métastatique) sont décrites dans le tableau II ci-dessous.

Tableau II - PHESGO - posologie/mode d'administration (extrait du RCP)
  Dose (indépendamment du poids corporel)  Durée approximative de l'injection sous-cutanée  Période d'observation (des réactions à l'injection)
Dose de charge  1 200 mg de pertuzumab / 600 mg de trastuzumab  8 minutes  30 minutes 
Dose d'entretien (toutes les 3 semaines)  600 mg de pertuzumab / 600 mg de trastuzumab  5 minutes  15 minutes 

Dans le cancer du sein métastatique, PHESGO doit être administré en association au docétaxel. 

Dans le cancer du sein précoce :
  • en situation néoadjuvante, PHESGO doit être administré pendant 3 à 6 cycles, en association à une chimiothérapie, dans le cadre d'un traitement complet d'un cancer du sein précoce ;
  • en situation adjuvante, PHESGO doit être administré pendant une période totale d'un an (jusqu'à 18 cycles ou jusqu'à rechute de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable, en fonction de l'événement se produisant en premier) dans le cadre d'un traitement complet d'un cancer du sein précoce et quel que soit le moment de la chirurgie. Le traitement doit inclure une chimiothérapie standard à base d'un taxane et/ou d'anthracycline. L'administration de PHESGO doit débuter au Jour 1 du premier cycle de traitement à base de taxane et elle doit être poursuivie même en cas d'arrêt de la chimiothérapie.

Relais entre pertuzumab/trastuzumab pris séparément et PHESGO
Il est possible de remplacer un traitement par pertuzumab intraveineux/trastuzumab pris séparément par PHESGO (ou vice versa).

Les recommandations pour le passage à PHESGO tiennent compte de la durée de traitement par pertuzumab/trastuzumab depuis l'initiation de traitement :
  • patients ayant reçu du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab dans les 6 dernières semainesPHESGO en dose d'entretien de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab, et toutes les 3 semaines pour les administrations ultérieures ;
  • patients ayant reçu du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab depuis 6 semaines ou plus : dose de charge avec PHESGO (1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab), puis dose d'entretien de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab toutes les 3 semaines pour les administrations ultérieures.

Consignes de surveillance des patients sous PHESGO
Comme décrit dans le tableau II ci-dessus, une période d'observation est recommandée pour surveiller les réactions liées à l'injection par PHESGO : 
  • la vitesse d'injection doit être diminuée ou l'administration doit être interrompue si le patient développe des symptômes liés à l'injection ;
  • un traitement comprenant de l'oxygène, des bêta-agonistes, des antihistaminiques, des solutés par voie intraveineuse directe et des antipyrétiques peut également contribuer à réduire les symptômes systémiques.

La surveillance doit également porter sur la mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) :
  • la FEVG doit être mesurée avant d'initier le traitement, puis à intervalles réguliers. Selon le résultat, il peut être nécessaire de suspendre le traitement.

PHESGO et contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par PHESGO et pendant 7 mois après la dernière dose.

Identité administrative
  • Liste I
  • Réservé à l'usage hospitalier
  • Prescription réservée aux spécialistes et services de cancérologie et d'oncologie médicale
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • PHESGO 600 mg/600 mg solution injectable, flacon de 10 mL, CIP 3400955079033
  • PHESGO 1 200 mg/600 mg solution injectable, flacon de 15 mL, CIP 3400955079026
  • Agrément aux collectivités (cf. Encadré 2Journal officiel du 15 octobre 2021 - texte 60)
  • Inscription sur liste en sus des GHS (cf. Encadré 2Journal officiel du 15 octobre 2021 - texte 61)
  • Laboratoire Roche
 
Encadré 2 - Périmètre de prise en charge de PHESGO
Cancer du sein métastatique : 
  • en association au docétaxel, dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n'ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.


Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - PHESGO (HAS, 24 mars 2021)

 

Sources : J.O. (Journal Officiel) , EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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