XELJANZ : nouvelles recommandations pour encadrer les risques cardiovasculaire et cancérogène

- Date de publication : 16 juillet 2021
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De nouvelles recommandations sont émises par le laboratoire Pfizer, en accord avec les Autorités de santé françaises (ANSM) et européennes (EMA), pour que soit prise en compte l'augmentation du risque d'événements cardiovasculaires et de tumeurs malignes associé au tofacitinib (XELJANZ), confirmé par l'étude A3921133. 
Représentation en 3D de la structure d'une Janus kinase (illustration @Jennifer Huber sur Wikimedia).

Représentation en 3D de la structure d'une Janus kinase (illustration @Jennifer Huber sur Wikimedia).

 
Résumé :
Dans une lettre aux prescripteurs et professionnels de santé concernés, le laboratoire Pfizer a communiqué les résultats de l'évaluation européenne concernant les données de l'étude de sécurité 
A3921133 portant sur le tofacitinib (XELJANZ).

Cette étude démontre, dans le groupe tofacitinib (en comparaison aux anti-TNF-alpha) :
  • une augmentation de l'incidence des événements cardiovasculaires indésirables majeurs, dont l'infarctus du myocarde (IDM) ;
  • une augmentation de l'incidence des tumeurs malignes, en particulier le cancer du poumon et le lymphome, à l'exclusion du cancer cutané non-mélanome (CCNM).
Cette augmentation est observée pour les 2 dosages de tofacitinib validés (2 x 5 mg par jour ou 2 x 10 mg par jour).

L'étude a également permis de déterminer les profils plus à risque de développer ces événements indésirables, pour lesquels il est recommandé de ne plus utiliser le tofacitinib, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique :
  • patients âgés de plus de 65 ans,
  • patients fumeurs ou anciens fumeurs,
  • patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire,
  • patients présentant d'autres facteurs de risque de cancer.

Cinq mois après la diffusion d'un premier message suggérant un risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE, dont l'infarctus du myocarde) et de tumeurs malignes (dont lymphome et cancer du poumon) associé au tofacitinib (cf. Encadré 1), un nouveau courrier a été adressé aux professionnels de santé pour : 
  • confirmer ces risques majorés par rapport aux anti-TNF-alpha, 
  • préciser les profils de patients exposés à ces risques, 
  • énoncer les nouvelles mesures de restriction applicables au tofacitinib afin d'encadrer ces risques. 

Encadré 1 - Spécialités à base de tofacitinib disponibles en France et indications thérapeutiques
Le tofacitinib est un inhibiteur de JAK (Janus kinases) ; il constitue le principe actif des spécialités suivantes : 
Le tofacitinib est autorisé en France dans les indications thérapeutiques suivantes : 
  • Polyarthrite rhumatoïde (cf. VIDAL Reco "Polyarthrite rhumatoïde") : en association avec du méthotrexate (MTX), dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs). Le tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté.
  • Rhumatisme psoriasique (sauf XELJANZ LP 11 mg) (cf. VIDAL Reco "Psoriasis en plaques") : en association au MTX, traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur.
  • Rectocolite hémorragique (sauf XELJANZ LP 11 mg) (cf. VIDAL Reco "Rectocolite hémorragique") : traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique.

Résultats de l'étude A3921133 : augmentation du risque d'événements cardiovasculaires associé au tofacitinib
L'essai clinique A3921133 (étude ORAL Surveillance, n = 4 362) a évalué la sécurité à long terme du tofacitinib à 2 doses (5 mg 2 fois par jour et 10 mg 2 fois par jour) par rapport à un anti-TNF-alpha, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (cf. Encadré 2).

Encadré 2 - Définition du risque cardiovasculaire supplémentaire dans l'étude A3921133
  • Tabagisme actif,
  • hypertension artérielle,
  • taux de lipoprotéines de haute densité [HDL] < 40 mg/dL,
  • diabète,
  • antécédents de coronaropathie,
  • antécédents familiaux de coronaropathie précoce,
  • manifestations extra-articulaires associées à la PR.

Les résultats de cet essai, dont les données préliminaires ont été dévoilés en mars 2021, suggèrent un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), dont une augmentation de l'incidence des infarctus du myocarde (IDM), chez les patients traités par tofacitinib (cf. Tableau I).

Cette augmentation du risque cardiovasculaire est observée aux deux posologies approuvées de tofacitinib (5 mg 2 fois par jour et 10 mg 2 fois par jour, cette dernière n'étant approuvée que pour la RCH).

Tableau I - Taux d'incidence et hazard ratio des MACE et de l'infarctus du myocarde (extrait du courrier du 7 juillet 2021)

a : Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend les données des patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour suite à l'amendement de l'étude. b : Combinaison de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour. c : Basé sur les événements survenus pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant l'arrêt du traitement
Abréviations : MACE : événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IDM : infarctus du myocarde, TNF : facteur de nécrose tumorale, IR : taux d'incidence, HR : hazard ratio, IC : intervalle de confiance, PA : patients-années, Inf : infinie

Identification des facteurs prédictifs d'IDM
Les facteurs prédictifs suivants de survenue de l'IDM (fatal et non fatal) ont été identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection rétrospective :
  • âge de 65 ans et plus,
  • sexe masculin, 
  • tabagisme actif ou antécédents de tabagisme,
  • antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (incluant l'infarctus du myocarde, la coronaropathie, l'angine de poitrine stable ou les procédures de revascularisation coronarienne).

Résultats de l'étude A3921133 : augmentation du risque de tumeur maligne associé au tofacitinib
L'essai A3921133 a également montré une augmentation de l'incidence des tumeurs malignes (à l'exclusion du cancer cutané non-mélanome [CCNM]), en particulier le cancer du poumon et le lymphome, avec le tofacitinib en comparaison aux anti-TNF-alpha (cf. Tableau II). 
Le risque de tumeurs malignes a déjà été observé avec XELJANZ et figure dans les documents d'information du produit.

Tableau II - Taux d'incidence et hazard ratio des tumeurs malignes à l'exclusion du CCNM (extrait du courrier du 7 juillet 2021)
a : Basé sur les événements survenus pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant l'arrêt du traitement. b : Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend les données des patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour suite à l'amendement de l'étude. c : Combinaison de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : CCNM : cancer cutané non-mélanome, TNF : facteur de nécrose tumorale, IR : taux d'incidence, HR : hazard ratio, IC : intervalle de confiance, PA : patients-années

Comme pour les MACE, les facteurs prédictifs suivants de survenue des tumeurs malignes ont été identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection rétrospective :
  • âge de 65 ans et plus,
  • sexe masculin, 
  • tabagisme actif ou antécédents de tabagisme.

Restriction d'utilisation du tofacitinib : identifier les facteurs de risque avant de prescrire (âge, tabac, antécédents)
À l'issue de cette évaluation, il est recommandé de :
  • ne pas utiliser le tofacitinib chez les patients :
    • âgés de plus de 65 ans,
    • fumeurs ou anciens fumeurs,
    • présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire,
    • présentant d'autres facteurs de risque de cancer,
  • sauf si aucune autre alternative thérapeutique appropriée n'est disponible.

Les prescripteurs doivent discuter avec leurs patients des risques associés à l'utilisation de XELJANZ, notamment l'IDM, le cancer du poumon et le lymphome.

L'information produit de XELJANZ (RCP, étiquetage et notice) et les documents de réduction du risque destinés aux professionnels de santé et aux patients vont être actualisés pour mentionner les résultats de cette étude de sécurité et les nouvelles consignes de réduction de ces risques.

Pour aller plus loin
Xeljanz (tofacitinib) : augmentation du risque d'évènements cardiovasculaires indésirables majeurs et de tumeurs malignes avec l'utilisation de Tofacitinib en comparaison aux anti-TNF-alpha (ANSM, 13 juillet 2021)
Lettre du laboratoire aux professionnels de santé - XELJANZ (sur le site de l'ANSM, 7 juillet 2021)

Xeljanz (tofacitinib) : les résultats préliminaires d'un essai clinique indiquent une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires et de tumeurs malignes en comparaison aux anti-TNF alpha (ANSM, 29 mars 2021)

 

Sources : EMA (European Medicines Agency) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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