Sclérose en plaques : MAVENCLAD, nouvelle spécialité à base de cladribine

- Date de publication : 11 mai 2021
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MAVENCLAD 10 mg comprimé (cladribine) est une nouvelle spécialité indiquée dans les formes très actives de la sclérose en plaques (SEP) récurrente. Elle est caractérisée par des modalités particulières de prescription et de surveillance, et par un schéma posologique spécifique sur 2 ans (2 cycles de 1 an).
La sclérose en plaques est une maladie chronique inflammatoire démyélinisante du système nerveux central (illustration).

La sclérose en plaques est une maladie chronique inflammatoire démyélinisante du système nerveux central (illustration).

 
Résumé : 
MAVENCLAD 10 mg comprimé (cladribine) est une nouvelle spécialité indiquée dans le traitement des formes très actives de la sclérose en plaques (SEP) récurrente. Une IRM de référence doit être réalisée avant d'instaurer ce traitement.
La cladribine n'est pas un nouveau principe actif, mais elle n'était jusqu'à présent utilisée qu'en cancérologie (cancer hématologique).
Dans son avis du 27 mai 2020, la Commission de la Transparence a attribué un service médical rendu (SMR) faible à MAVENCLAD, sans amélioration du SMR dans la stratégie de prise en charge de la SEP-R très active (ASMR V).

Quatre présentations de MAVENCLAD sont proposées, en boîtes de 1, 4 ou 6 comprimés.
Le traitement par MAVENCLAD se déroule sur une durée de 2 ans, répartie en 2 cycles de 1 an. En termes de dose, le patient reçoit 1,75 mg/kg/an, soit en dose cumulée 3,5 mg/kg sur 2 ans. Chaque cycle se compose de 2 semaines non consécutives (28 jours d'intervalle) comprenant 4 ou 5 jours de traitement. En fonction du poids du patient, la dose journalière est de 10 ou 20 mg de cladribine. 
Une surveillance avant et pendant le traitement, notamment une numération lymphocytaire, doit être mise en place. 
MAVENCLAD est un médicament de prescription restreinte. Il est agréé aux collectivités et remboursable en ville à 15 %. La base de remboursement est fixée à 1 639,40 euros TTC la boîte unitaire, et 9 304,55 euros TTC la boîte de 6 comprimés.


Une nouvelle spécialité est proposée sur le marché français dans le traitement de la sclérose en plaques (cf. VIDAL Reco "Sclérose en plaques") : MAVENCLAD 10 mg comprimé (cladribine).
Plus précisément, MAVENCLAD est indiqué chez les adultes dans le traitement des formes très actives (cf. Encadré 1) de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) définies par des paramètres cliniques ou l'imagerie (IRM). 

Encadré 1 - Modalités d'évaluation de l'activité de la SEP
  • Évaluation clinique : évaluation de l'activité inflammatoire de la maladie en termes de nombre et gravité des poussées.
  • Évaluation sur critères d'imagerie médicale (IRM) : nombre et volume des lésions en T1/T2 réhaussées au gadolinium.

Le principe actif de MAVENCLAD, la cladribine, est un analogue nucléosidique de la désoxyadénosine. Sa forme active triphosphatée s'accumule de façon préférentielle dans les lymphocytes du fait de leur teneur élevée en désoxycytidine kinase (DCK) et relativement faible en 5'-nucléotidase (5'-NTase) provoquant ainsi une déplétion des lymphocytes T et B.
La physiopathologie de la SEP fait intervenir une succession complexe d'événements au sein de laquelle différents types de cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T et B autoréactifs, jouent un rôle clé. Le mécanisme par lequel la cladribine exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP n'est pas entièrement élucidé, mais il semblerait que son effet prépondérant sur les lymphocytes B et T vienne interrompre la cascade d'événements immunitaires jouant un rôle central dans la SEP.


La cladribine est déjà utilisée dans le traitement de cancers hématologiques (leucémie à tricholeucocytes), dans les spécialités LEUSTATINE 1 mg/mL solution pour perfusion (spécialité hospitalière) et LITAK 2 mg/mL solution injectable.

Évaluation médico-économique de MAVENCLAD : SMR faible
MAVENCLAD a fait l'objet d'une première évaluation médico-économique par la Commission de la Transparence (CT) en 2018, à l'issue de laquelle un service médical rendu (SMR) insuffisant lui a été attribué.

Lors de la réévaluation intervenue en 2020, la CT a revu sa position, attribuant à MAVENCLAD un SMR faible assorti de la recommandation suivante : 
  • compte tenu de la complexité de la prise en charge des SEP-R très actives, l'instauration et les décisions d'arrêts de traitement par MAVENCLAD (cladribine) devront être prises après proposition documentée issue d'une réunion de concertation thérapeutique avec un centre de ressources et de compétences dans la sclérose en plaques.

Pour cette seconde évaluation, la CT s'est appuyée sur les données de supériorité (versus placebo) issues de l'étude CLARITY (déjà évaluées en 2018), ainsi que sur des nouvelles données de tolérance fournies par le laboratoire. 

Focus sur l'étude CLARITY comparant la cladribine et placebo

L'étude CLARITY* est une étude clinique randomisée de phase III réalisée en double aveugle, contrôlée versus placebo. Elle a inclus 1 326 patients atteints de SEP-RR (rémittente récurrente) dont la majorité avait une forme peu active de la maladie (alors que MAVENCLAD est indiqué uniquement dans le cadre de la SEP-R très active).

L'étude avait pour objectifs d'évaluer l'efficacité de cladribine par comparaison au placebo en termes de diminution du taux annualisé de poussées (TAP) (critère d'évaluation primaire), de ralentissement de la progression du handicap et de réduction des lésions actives mesurées à l'IRM.


Selon les résultats de cette étude, une réduction significative du taux annualisé de poussées, une augmentation significative du pourcentage de patients sans poussée sur 96 semaines, du pourcentage de patients sans progression du handicap sur 96 semaines et du délai avant progression du score EDSS confirmé à 3 mois a été observée chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente ayant reçu 3,5 mg/kg de cladribine par comparaison au placebo (cf. Tableau I).
Les résultats dans la population des SEP-R très active (analyses post-hoc exploratoires) suggèrent un taux de 0,47 versus 0,16 (RR = 0,33 ; IC95 % = [0,23 ; 0,48]).
 
Tableau I - Résultats cliniques observés dans l'étude CLARITY (96 semaines)
Paramètre Placebo
(n = 437)
Dose cumulée de cladribine
3,5 mg/kg
(n = 433)
5,25 mg/kg
(n = 456)
Taux annualisé de poussée
(IC à 95 %)
0,33 (0,29 ; 0,38) 0,14 * (0,12 ; 0,17) 0,15 * (0,12 ; 0,17)
Réduction relative
(cladribine vs placebo)
- 57,6 % 54,5 %
Proportion de patients sans poussée sur 96 semaines 60,9 % 79,7 % 78,9 %
Délai avant progression du score EDSS
confirmé à 3 mois,
10e centile (mois)
10,8 13,6 13,6
Hazard ratio (IC95 %) - 0,67 (0,48 ; 0,93)
p = 0,018
0,69 (0,49 ; 0,96)
p = 0,026
*  p < 0,001 par comparaison avec le placebo


L'étude CLARITY a été complétée par l'étude CLARITY EXTENSION** correspondant à une phase de suivi en double aveugle.

*Giovanni G et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010
**Giovanni G et al. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler. 2017

Nouvelles données de tolérance : pas de nouveau signal de sécurité
Dans le cadre de cette nouvelle demande d'inscription, le laboratoire a déposé de nouvelles données de tolérance issues :
  • des derniers rapports périodiques de pharmacovigilance (PBRER),
  • des résultats finaux de l'étude observationnelle, non comparative PREMIERE dont l'objectif était de suivre la tolérance à long terme de la cladribine chez 1 148 patients des essais cliniques CLARITY, CLARITY EXTENSION, ONWARD ou ORACLE.
Ces nouvelles données n'ont pas permis d'identifier de nouveaux signaux de sécurité et apportent des informations sur la tolérance à plus long terme, avec un profil acceptable.

Le profil de tolérance de la cladribine reste marqué par des risques importants de lymphopénie sévère, de zona et de tuberculose. Ces risques font l'objet de consignes particulières avant l'instauration et pendant le traitement (cf. infra et Checklist de prescription sur vidal.fr). 

Pas de comparaison avec les comparateurs disponibles

Dans son avis du 27 mai 2020, la CT regrette l'absence d'une comparaison entre MAVENCLAD et un traitement actif, alors qu'une telle étude était réalisable.

En l'absence de données comparatives avec les traitements actuels de la SEP-R très active (natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, ocrelizumab) et en raison d'une connaissance encore limitée sur sa sécurité d'utilisation, la Commission préconise de réserver l'utilisation de MAVENCLAD (cladribine) chez les patients en échec ou inéligibles à ces alternatives thérapeutiques.

MAVENCLAD en pratique : un schéma posologique particulier et des outils pour aider les prescripteurs et dispensateurs 
Le traitement par MAVENCLAD doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.

MAVENCLAD est administré pendant 2 ans, correspondant à 2 cycles de 1 an. Pendant ces 2 ans, la dose cumulée recommandée de cladribine est de 3,5 mg/kg de poids corporel, soit 1,75 mg/kg par an.

L'instauration de traitement doit être précédée :
  • d'une IRM de référence (dans les 3 mois précédents),
  • d'une numération lymphocytaire (cf. Encadré 2), 
  • d'un dosage en anticorps contre le virus varicelle/zona,
  • de l'exclusion de la présence d'une infection par le VIH, d'une tuberculose active et d'une hépatite active.
 
Encadré 2 - Conditions requises pour l'instauration et la poursuite du traitement : numération lymphocytaire
Le nombre de lymphocytes doit être :
  • normal avant l'instauration du traitement par MAVENCLAD lors de l'année 1 ;
  • d'au moins 800 cellules/mm3 avant le second cycle de traitement de l'année 2.
Si nécessaire, le cycle de traitement de l'année 2 pourra être retardé de 6 mois maximum, le temps que le nombre de lymphocytes se normalise. 
Si le retour à la normale nécessite plus de 6 mois, le patient ne devra plus recevoir MAVENCLAD.

Déclinaison du schéma thérapeutique
Chaque cycle (le terme séquence est également employé, dans la
Checklist de prescription) comporte 2 semaines de traitement :
  • une semaine au début du premier mois, 
  • et une semaine au début du deuxième mois de la même année, soit 28 jours plus tard. 

Chaque semaine de traitement est composée de 4 ou 5 jours.
La dose quotidienne de MAVENCLAD est de 10 mg (1 comprimé) ou 20 mg (2 comprimés), définie selon son poids corporel. 

L'utilisation de cladribine par voie orale chez les patients pesant moins de 40 kg n'a pas été étudiée.

Dans la monographie VIDAL de MAVENCLAD, sont précisées  :
  • la répartition de la dose totale sur les 2 années de traitement (cf. Tableau II),
  • la répartition du nombre total de comprimés par semaine de traitement au cours des différentes journées (cf. Tableau III).

Tableau II - Dose de MAVENCLAD par semaine de traitement selon le poids du patient au cours de chaque année de traitement
Tranche de poids
(en kg)
Dose en mg (nombre de cp de 10 mg) par semaine de traitement
Semaine de traitement 1 Semaine de traitement 2
40 à < 50 40 mg (4 comprimés) 40 mg (4 comprimés)
50 à < 60 50 mg (5 comprimés) 50 mg (5 comprimés)
60 à < 70 60 mg (6 comprimés) 60 mg (6 comprimés)
70 à < 80 70 mg (7 comprimés) 70 mg (7 comprimés)
80 à < 90 80 mg (8 comprimés) 70 mg (7 comprimés)
90 à < 100 90 mg (9 comprimés) 80 mg (8 comprimés)
100 à < 110 100 mg (10 comprimés) 90 mg (9 comprimés)
110 et plus 100 mg (10 comprimés) 100 mg (10 comprimés)

Tableau III - Répartition des comprimés de 10 mg de MAVENCLAD sur les jours de la semaine
Nbre total de comprimés/semaine Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour 5
4 1 1 1 1 0
5 1 1 1 1 1
6 2 1 1 1 1
7 2 2 1 1 1
8 2 2 2 1 1
9 2 2 2 2 1
10 2 2 2 2 2

Modalités de prise de MAVENCLAD
Les recommandations de prise de MAVENCLAD sont les suivantes : 
  • prise des comprimés indifféremment, au cours ou en dehors du repas,
  • espacer les prises quotidienne de 24 heures, 
  • respecter des horaires de prise fixes (administration du ou des comprimés à peu près à la même heure chaque jour),
  • si 2 comprimés sont nécessaires, ils doivent être pris simultanément.
Les comprimés doivent être avalés immédiatement dès qu'ils sont retirés de la plaquette thermoformée et ne doivent pas être laissés posés sur une surface, ni manipulés plus longuement que le temps nécessaire à la prise.

Il faut conseiller au patient de se laver les mains après avoir manipulé son ou ses comprimés de MAVENCLAD. 
 
Et après 2 cycles de traitement ?
Après la fin des 2 cycles de traitement, aucun traitement supplémentaire par cladribine ne sera nécessaire au cours des années 3 et 4. 
La réinstauration du traitement après l'année 4 n'a pas été étudiée.

Des outils à disposition pour les prescripteurs et les dispensateurs
Pour accompagner les prescripteurs et les dispensateurs dans le bon usage de MAVENCLAD, plusieurs documents utiles et pratiques sont proposés par le laboratoire : 

Ces documents établis dans le cadre du plan de gestion de risque sont disponibles en ligne et sur demande auprès du laboratoire.

Surveillance des patients sous MAVENCLAD
La cladribine entraîne une réduction du nombre de lymphocytes, selon un effet dose dépendant.
Chez tous les patients recevant MAVENCLAD, une numération lymphocytaire doit être réalisée
2 et 6 mois après le début du traitement au cours de chaque année de traitement ; si le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm3, il convient de procéder à un suivi attentif de la numération jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes augmente à nouveau.

La cladribine peut affaiblir les défenses immunitaires de l'organisme et peut augmenter le risque d'infection. Les signes d'infection doivent être étroitement surveillés. 

Enfin, un intervalle d'au moins 3 heures doit être respecté entre l'administration de tout autre médicament oral et la prise de MAVENCLAD, pendant les quelques jours de traitement.

MAVENCLAD et contraception
Des précautions sont également nécessaires chez les femmes et les hommes en âge de procréer : 
  • avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 et de l'année 2, informer les patients de la toxicité fœtale de MAVENCLAD et de l'importance d'une contraception efficace pendant et après le traitement ;
  • pour les femmes en âge de procréer : mise en place d'une contraception efficace pendant le traitement par cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise ;
  • pour les hommes : éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.

Identité administrative 
Encadré 2 - Condition de prise en charge de MAVENCLAD
Au vu des exigences de qualité et de sécurité des soins requises, la prise en charge de MAVENCLAD est subordonnée au respect de la condition d'organisation des soins suivante, compte tenu de la complexité de la prise en charge des SEP-R très actives : 
l'instauration et les décisions d'arrêt de traitement devront être prises après proposition documentée issue d'une réunion de concertation thérapeutique avec un centre de ressources et de compétences dans la sclérose en plaques.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - MAVENCLAD (HAS, 27 mai 2020)

Sources : J.O. (Journal Officiel) , EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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