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Sclérose en plaques : lymphopénie légère, nouveau facteur de risque de LEMP associé à TECFIDERA

- Date de publication : 18 Novembre 2020
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Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) survenus dans le cadre d'une lymphopénie légère ont récemment été rapportés chez des patients traités par TECFIDERA gélule gastrorésistante (diméthyle fumarate).

En conséquence, la lymphopénie légère doit désormais être considérée comme un facteur de risque de LEMP chez les patients recevant TECFIDERA
, au même titre que la lymphopénie modérée ou sévère qui l'était déjà, et une vigilance accrue est nécessaire dans tous les cas où le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (lymphopénie légère ou modérée). 

En cas de signes évocateurs de LEMP, le traitement par TECFIDERA doit être arrêté (définitivement si le diagnostic est confirmé).
Microphotographie de lésions de SEP démyélinisante (illustration @Marvin101 sur Wikimedia).

Microphotographie de lésions de SEP démyélinisante (illustration @Marvin101 sur Wikimedia).


Selon de récentes données de pharmacovigilance, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients traités par l'immunosuppresseur TECFIDERA gélule gastrorésistante (diméthyle fumarate) [cf. Encadré 1] et présentant une lymphopénie légère (cf. Encadré 2).

Encadré 1 - Indication thérapeutique et présentations de TECFIDERA
Traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (cfVIDAL Reco "Sclérose en plaques"). 

TECFIDERA gélule gastrorésistante est disponible sous deux dosages :
  • 120 mg
  • 240 mg

Plus précisément, 11 cas de LEMP ont été confirmés sur plus de 475 000 patients traités par TECFIDERA.
Pour ces 11 cas, une diminution plus ou moins importante du nombre absolu de lymphocytes était rapportée :
  • 3 cas de LEMP dans un contexte de lymphopénie légère,
  • 8 cas (le reste) dans un contexte de lymphopénie modérée à sévère. 

Encadré 2 - Définition du niveau de sévérité de lymphopénie en fonction du nombre absolu de lymphocytes
  • Lymphopénie légère : nombre de lymphocytes > ou = 0,8 × 109/L et en dessous de la limite inférieure de la normale
  • Lymphopénie modérée : > ou = 0,5 × 109/L et < 0,8 × 109/L
  • Lymphopénie sévère : nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/L

Nouvelles recommandations : prendre en compte le risque de LEMP associé à une lymphopénie légère
La lymphopénie est un événement connu du profil de toxicité de TECFIDERA. Dans les essais cliniques, le nombre de lymphocytes a diminué pendant le traitement d'environ 30 % par rapport à la valeur initiale.

La lymphopénie est un facteur de risque de LEMP en présence du virus John-Cunningham (JC).

Jusqu'à présent, les cas de LEMP associés à TECFIDERA n'avaient été confirmés que dans le cadre d'une lymphopénie modérée à sévère (cf. notre article du 30 novembre 2015).

La survenue de cas dans le cadre d'une lymphopénie légère conduit à actualiser les mesures visant à minimiser ce risque d'effet indésirable, et désormais :
  • avant l'instauration d'un traitement par TECFIDERA : si une lymphopénie légère est constatée, une évaluation approfondie des causes possibles doit être effectuée ;
  • au cours du traitement : si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (lymphopénie légère à modérée), une vigilance accrue est recommandée. Cette démarche doit prendre en compte la coexistence de facteurs de risque de LEMP, en plus de la lymphopénie légère (cf. Encadré 3).

Encadré 3 - Autres facteurs de risque de LEMP
  • durée du traitement par TECFIDERA : des cas de LEMP sont survenus après environ 1 à 5 ans de traitement, bien que la relation exacte avec la durée de traitement soit inconnue ;
  • diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout de lymphocytes T CD8+ ;
  • traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable.

Il est important de noter que les patients qui développent une LEMP après l'arrêt récent du natalizumab (TISABRI) peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

Lymphopénie sous TECFIDERA : interruption du traitement ou arrêt définitif

Pour rappel, le traitement par TECFIDERA ne doit pas être initié chez les patients présentant une lymphopénie sévère (cfEncadré 2). 

En présence d'une lymphopénie chez un patient sous TECFIDERA, les consignes suivantes sont émises : 
  • lymphopénie modérée pendant plus de 6 mois : réévaluer le rapport bénéfice/risque du traitement par TECFIDERA ;
  • lymphopénie sévère persistant pendant plus de 6 mois : interruption du traitement.

En cas de LEMP, le traitement par TECFIDERA doit être arrêté définitivement.

Rappel des consignes de surveillance en cas de traitement par TECFIDERA
Mesure du nombre absolu de lymphocytes
Une numération formule sanguine (incluant la mesure du nombre absolu de lymphocytes) doit être réalisée chez tous les patients :
  • avant l'instauration du traitement par TECFIDERA,
  • puis tous les 3 mois au cours du traitement.

Contre-indication au traitement par TECFIDERA
TECFIDERA est contre-indiqué chez les patients présentant une LEMP suspectée ou confirmée.

Une surveillance clinique en complément de la surveillance hématologique
La surveillance biologique doit être complétée par une surveillance clinique :
  • identification de symptômes évocateurs d'une LEMP ;  
  • évaluation des patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, le cas échéant, si ces symptômes sont typiques de la SEP, ou s'ils peuvent évoquer une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur de LEMP (cf. Encadré 4) :
  • le traitement par TECFIDERA doit être interrompu,
  • et des évaluations diagnostiques appropriées doivent être effectuées, y compris la détermination de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) par la méthode de réaction en chaîne par polymérase (PCR) quantitative.

Démarche active du patient et de son entourage : surveillance des symptômes évocateurs
Enfin, les patients, leur entourage et leurs soignants (notamment les infirmiers spécialisés dans la SEP) doivent être informés du risque de LEMP associé à TECFIDERA, et savoir reconnaître les symptômes évocateurs de LEMP (cf. Encadré 4).

Encadré 4 - Symptômes neurologiques évocateurs d'une LEMP
  • modifications du comportement,
  • atteinte cognitive généralement associée à une maladresse,
  • troubles moteurs,
  • faiblesse musculaire à type d'hémiparésie,
  • troubles de la vision.
Les signes additionnels sont des déficits sensoriels, des vertiges et des crises convulsives.


Pour aller plus loin
Tecfidera et risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive : actualisation des recommandations - Lettre aux professionnels de santé (ANSM, 16 novembre 2020)
Lettre du laboratoire aux neurologues et aux infirmiers spécialisés dans la sclérose en plaques (sur le site de l'ANSM, novembre 2020)


Sur VIDAL.fr
TECFIDERA GÉLULE (DIMÉTHYL FUMARATE) : RECOMMANDATIONS SUITE À DEUX NOUVEAUX CAS DE LEMP (30 novembre 2015)

 

Sources : EMA (European Medicines Agency) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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