TYSABRI 300 mg sol diluer p perf

Mise à jour : Mardi 26 janvier 2021
NATALIZUMAB 20 mg/ml sol diluer p perf (TYSABRI)
Commercialisé
N/A N/A N/A N/A N/A PGR N/A
N/A N/A N/A N/A Non disponible en ville N/A N/A N/A

MONOGRAPHIE

Documents de référence 9

  • Fiche de Bon Usage de Médicament (2)
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (7)

SYNTHESE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL : Neurologie : Sclérose en plaques (Natalizumab)
Classification ATC : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS (NATALIZUMAB)
Substance
natalizumab
Excipients :
phosphate monosodique monohydrate, phosphate disodique heptahydrate, sodium chlorure, polysorbate 80, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil :  sodium

Présentation
TYSABRI 300 mg S diluer perf Fl/15ml

Cip : 3400956996773

Liste 1

Agréé aux Collectivités

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 300 mg (incolore, transparente à légèrement opalescente) :  Flacon de 15 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

 p flacon
Natalizumab* 
300 mg
Excipients : phosphate de sodium monobasique monohydraté, phosphate de sodium dibasique heptahydraté, chlorure de sodium, polysorbate 80 (E 433), eau pour préparations injectables.

Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de natalizumab.

Après dilution (cf Modalités de manipulation et d'élimination), la solution pour perfusion contient environ 2,6 mg/ml de natalizumab.

Excipient à effet notoire : sodium (2,3 mmol [soit 52 mg] par flacon). Lorsqu'il est dilué dans 100 ml d'une solution pour perfusion de 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium, le médicament contient 17,7 mmol (soit 406 mg) de sodium.

* Le natalizumab est un anticorps anti-α4-intégrine humanisé recombinant, produit dans une lignée cellulaire murine par la technique de l'ADN recombinant.

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INDICATIONS

Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond chez les adultes présentant des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants :
  • Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement, cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
    ou
  • Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
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POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Traçabilité :
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) :
L'utilisation de Tysabri a été associée à un risque accru de LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC qui peut être fatale ou entraîner un handicap sévère. En raison de ce risque accru de LEMP, le neurologue et le patient devront réévaluer les bénéfices et risques du traitement par Tysabri ; les patients devront être surveillés régulièrement tout au long du traitement. Les patients et leur entourage devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP. Le virus JC peut également entraîner une neuronopathie des cellules granulaires due au virus JC (NCG), qui a été rapportée chez des patients traités par Tysabri. Les symptômes de la neuronopathie des cellules granulaires due au virus JC sont comparables aux symptômes de la LEMP (c'est-à-dire un syndrome cérébelleux).
Les facteurs de risque suivants sont associés à un risque accru de LEMP :
  • La présence d'anticorps contre le virus JC.
  • La durée du traitement, surtout au-delà de 2 ans. Après 2 ans de traitement, tous les patients doivent de nouveau être informés sur le risque de développer une LEMP sous Tysabri.
  • Traitement immunosuppresseur avant un traitement par Tysabri.
Les patients ayant des anticorps anti-virus JC présentent un risque accru de survenue de LEMP par rapport aux patients n'ayant pas d'anticorps anti-virus JC. Les patients qui présentent les trois facteurs de risque de survenue de LEMP (c'est-à-dire ceux qui ont des anticorps anti-virus JC et qui ont pris un traitement par Tysabri pendant plus de 2 ans et qui ont eu antérieurement un traitement immunosuppresseur) présentent un risque de survenue de LEMP significativement plus élevé.
Chez les patients traités par Tysabri ayant des anticorps anti-virus JC et n'ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs, le titre d'anticorps anti-virus JC (index) est associé au niveau de risque de développer une LEMP.
Chez les patients présentant une sérologie JCV positive, l'extension de l'intervalle de dose de Tysabri (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines) semble être associée à un risque plus faible de LEMP comparé au schéma d'administration approuvé. Il est nécessaire de faire preuve de prudence en cas d'extension de l'intervalle de dose car son efficacité n'a pas été démontrée et le rapport bénéfice-risque d'un tel schéma est actuellement inconnu (cf Pharmacodynamie). Pour plus d'informations, veuillez vous référer au Guide de Prescription pour la prise en charge des patients.
Chez les patients considérés comme étant à haut risque, le traitement par Tysabri ne doit être poursuivi que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Pour l'estimation du risque de LEMP dans les différents sous-groupes de patients, se référer au Guide de prescription pour la prise en charge des patients.
Analyse des anticorps anti-virus JC :
Une analyse des anticorps anti-virus JC permet la stratification du risque du traitement par Tysabri. Il est recommandé de détecter les anticorps anti-virus JC dans le sérum avant d'instaurer le traitement par Tysabri ou chez les patients recevant ce médicament dont le statut des anticorps anti-virus JC est inconnu. Les patients présentant un résultat négatif à l'analyse des anticorps anti-virus JC peuvent néanmoins présenter un risque de survenue de LEMP en raison d'une infection à virus JC récente, d'une fluctuation du taux d'anticorps ou d'un résultat faussement négatif à l'analyse. Il est recommandé de redoser les anticorps anti-virus JC tous les 6 mois chez les patients dont l'analyse des anticorps anti-virus JC était négative. Chez les patients présentant un index faible et n'ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs, il est recommandé de redoser les anticorps anti-virus JC tous les 6 mois au-delà de 2 ans de traitement.
Le dosage des anticorps contre le virus JC (par la méthode ELISA) ne doit pas être utilisé pour établir le diagnostic de LEMP. La plasmaphérèse/réalisation d'échanges plasmatiques (PLEX) ou l'utilisation d'immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peut affecter significativement l'interprétation du dosage des anticorps anti-virus JC dans le sérum. L'analyse des anticorps contre le virus JC ne doit pas être effectuée dans les deux semaines suivant un échange plasmatique en raison de l'élimination des anticorps du sérum ni dans les six mois suivant l'administration d'IgIV (6 mois = 5 x demi-vie des immunoglobulines).
Pour plus d'information sur l'analyse des anticorps anti-virus JC, se référer au Guide de prescription.
Dépistage à l'IRM de la LEMP :
Un examen IRM récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) doit être disponible comme référence avant l'instauration du traitement par Tysabri, et cet examen sera répété au moins une fois par an. Des examens IRM plus fréquents (par ex. tous les 3 ou 6 mois) selon un protocole simplifié en fonction des recommandations locales devront être envisagés pour les patients à haut risque de LEMP. Il s'agit :
  • des patients présentant les 3 facteurs de risque de LEMP, c'est-à-dire qui présentent des anticorps anti-virus JC et ont été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans, et ont été traités antérieurement par immunosuppresseurs,
  • ou des patients présentant un index élevé d'anticorps anti-virus JC, ayant été traités par Tysabri pendant plus de 2 ans, et n'ayant pas reçu de traitement antérieur par immunosuppresseurs.
Les données actuelles suggèrent que le risque de développer une LEMP est faible lorsque l'index est inférieur ou égal à 0,9 et qu'il augmente substantiellement pour des valeurs supérieures à 1,5 chez les patients traités par Tysabri depuis plus de 2 ans (pour plus d'information, se référer au Guide de prescription).
Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de Tysabri administré en relais d'un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d'un de ces traitements de fond à Tysabri ; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c'est-à-dire de la même manière que les patients passant d'un médicament immunosuppresseur à Tysabri).
Devant tout patient atteint de SEP traité par Tysabri présentant des symptômes neurologiques et/ou de nouvelles lésions cérébrales à l'IRM, le diagnostic de LEMP doit être évoqué. Des cas de LEMP asymptomatique ont été diagnostiqués sur la base de l'IRM et de la présence d'ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien.
Pour plus d'information sur la prise en charge du risque de LEMP chez les patients traités par Tysabri, les médecins doivent se référer au Guide de prescription.
En cas de suspicion de LEMP ou de NCG due au virus JC, le traitement devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n'aura pas été exclu.
Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas il devra établir si ces symptômes sont typiques d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au virus JC. En cas de doute, des examens complémentaires, notamment une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l'IRM de référence réalisée avant traitement) et un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés, tels que décrits dans le Guide de prescription (voir Conduite éducative). Le traitement par Tysabri ne pourra redémarrer qu'après exclusion du diagnostic de LEMP et/ou de NCG due au virus JC (si nécessaire après avoir réitéré les examens cliniques, d'imagerie et/ou biologiques si un doute clinique subsiste).
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP ou d'une NCG due au virus JC que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, symptômes cognitifs, psychiatriques ou syndrome cérébelleux). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
Des cas de LEMP ont été rapportés après l'arrêt de Tysabri chez des patients ne présentant aucun signe évocateur de LEMP à l'arrêt du traitement. Les patients et les médecins devront continuer à suivre le même protocole de surveillance et être attentifs à l'apparition de nouveaux signes et symptômes évocateurs de LEMP pendant environ 6 mois après l'arrêt de Tysabri.
En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par Tysabri devra être arrêté définitivement.
Une amélioration est constatée après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP.
D'après une analyse rétrospective de patients traités par natalizumab depuis son AMM, aucune différence n'a été observée sur la survie à 2 ans après le diagnostic de LEMP entre les patients ayant bénéficié d'une PLEX et ceux n'en ayant jamais bénéficié. Pour davantage d'informations sur la prise en charge de la LEMP, voir le « Guide de prescription pour la prise en charge des patients présentant une sclérose en plaques et traités par Tysabri ».
LEMP et IRIS (syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire) :
Chez presque tous les patients traités par ce médicament ayant développé une LEMP, un IRIS a été rapporté à l'arrêt du traitement ou lors de son élimination. L'IRIS serait le résultat de la restauration de la fonction immunitaire chez des patients ayant développé une LEMP et peut conduire à des complications neurologiques graves voire au décès. Une surveillance étroite s'impose pour dépister le développement de l'IRIS. Un traitement approprié de l'inflammation associée à la phase de récupération de la LEMP devra être instauré (pour un complément d'information, voir le « Guide de Prescription pour la prise en charge des patients présentant une sclérose en plaques et traités par Tysabri »).
Infections, y compris autres infections opportunistes :
D'autres infections opportunistes ont été décrites sous Tysabri, notamment chez des patients atteints de maladie de Crohn, qui étaient immunodéprimés ou lorsque des comorbidités significatives étaient présentes. Cependant, une augmentation du risque d'autres infections opportunistes sous ce médicament chez des patients ne présentant pas ces comorbidités ne peut être exclue. Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par Tysabri en monothérapie (cf Effets indésirables).
Tysabri augmente le risque d'encéphalite et de méningite causées par le virus herpès simplex et le virus varicelle-zona. Des cas graves menaçant le pronostic vital et parfois d'évolution fatale ont été rapportés après commercialisation chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant Tysabri (cf Effets indésirables). En cas de survenue d'encéphalite ou de méningite herpétique, le médicament devra être arrêté et un traitement approprié de l'encéphalite ou de la méningite herpétique devra être administré.
La nécrose rétinienne aiguë (NRA) est une infection virale fulminante rare de la rétine provoquée par les virus du groupe Herpes (par exemple le virus varicelle-zona). Une NRA a été observée chez des patients recevant Tysabri, pouvant entraîner une cécité. Les patients présentant des symptômes oculaires tels qu'une baisse de l'acuité visuelle, une rougeur et une douleur oculaires doivent faire l'objet d'examens de la rétine pour rechercher une NRA. En cas de diagnostic clinique de NRA, l'arrêt du traitement par Tysabri doit être envisagé chez ces patients.
Les prescripteurs doivent donc être avertis que d'autres infections opportunistes peuvent se produire sous Tysabri et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles infections survenant sous Tysabri. En cas de suspicion d'infection opportuniste, le traitement par Tysabri devra être suspendu jusqu'à ce que la présence d'une telle infection soit exclue à la suite d'examens complémentaires.
La survenue d'une infection opportuniste sous ce médicament doit conduire à l'arrêt définitif du traitement.
Conduite éducative :
Tous les médecins ayant l'intention de prescrire Tysabri doivent avoir pris connaissance du Guide de prescription pour la prise en charge des patients présentant une sclérose en plaques et traités par Tysabri.
Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Tysabri et leur remettre une carte patient. Les patients devront être informés qu'en cas d'apparition d'une quelconque infection, ils devront prévenir leur médecin qu'ils sont traités par Tysabri.
Les médecins doivent informer les patients de l'importance de ne pas interrompre le traitement, particulièrement lors des premiers mois de traitement (voir ci-dessous : Hypersensibilité).
Hypersensibilité :
Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à l'utilisation de Tysabri, y compris des réactions systémiques graves (cf Effets indésirables). Ces réactions surviennent généralement pendant la perfusion ou dans l'heure qui suit la fin de la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été plus important au cours des premières perfusions ainsi que chez les patients recevant de nouveau Tysabri après une exposition initiale courte (une ou deux perfusions) suivie d'une période prolongée sans traitement (3 mois ou plus). Néanmoins ce risque de réactions d'hypersensibilité doit être envisagé à chaque perfusion.
Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci (cf Effets indésirables). Le matériel nécessaire à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devra être disponible.
Le traitement par Tysabri devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers signes ou symptômes d'hypersensibilité.
Les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement par Tysabri.
Traitement associé par immunosuppresseurs :
L'efficacité et la tolérance de Tysabri en association à d'autres traitements immunosuppresseurs ou anticancéreux n'ont pas été totalement établies. L'utilisation concomitante de ces médicaments avec Tysabri est susceptible de majorer le risque d'infections, y compris les infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée (cf Contre-indications).
Au cours des études cliniques de phase III réalisées dans la SEP, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation du taux d'infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être administrées en association avec Tysabri.
Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs :
Le risque de LEMP est plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un médicament immunosuppresseur. Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de Tysabri administré en relais d'un traitement de fond ayant un effet immunosuppresseur. On ne sait pas si le risque de LEMP est plus élevé chez les patients passant d'un de ces traitements à Tysabri ; par conséquent, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment (c'est-à-dire de la même manière les patients passant d'un médicament immunosuppresseur à Tysabri), voir Dépistage à l'IRM de la LEMP.
Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un médicament immunosuppresseur, il faudra veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de débuter le traitement par Tysabri, les médecins devront évaluer chaque cas individuellement pour mettre en évidence une éventuelle immunosuppression (cf Contre-indications).
En cas de relais par Tysabri d'un autre traitement de fond, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Il est recommandé de réaliser une numération-formule sanguine (NFS, incluant les lymphocytes) avant l'instauration du traitement par Tysabri pour s'assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).
Tysabri peut être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, à condition qu'il n'y ait pas d'anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie et une lymphopénie.
En relais du diméthyl fumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement par Tysabri.
Après l'arrêt du fingolimod, le taux de lymphocytes revient progressivement dans les valeurs normales en un à deux mois après l'arrêt du traitement. La fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que le taux de lymphocytes retrouve sa valeur normale avant le début du traitement par Tysabri.
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à deux ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par tériflunomide à Tysabri, compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par Tysabri après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés sont nettement supérieurs aux risques encourus par le patient.
Immunogénicité :
Une aggravation de la maladie ou la survenue d'événements liés à la perfusion peuvent faire suspecter le développement d'anticorps anti-natalizumab. Dans l'une ou l'autre de ces éventualités, il faudra déterminer la présence éventuelle d'anticorps et, en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté. En effet, la présence d'anticorps persistants est associée à une diminution marquée de l'efficacité de Tysabri et à une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité (cf Effets indésirables).
Les patients ayant reçu Tysabri pendant une période initiale courte suivie d'une période prolongée sans traitement présentent un risque plus élevé de développer des anticorps anti-natalizumab et/ou de présenter des réactions d'hypersensibilité en cas de réadministration du médicament. Il conviendra chez ces patients de détecter la présence d'anticorps avant la reprise du traitement ; en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué au moins 6 semaines plus tard, le patient ne devra plus recevoir d'autres perfusions de Tysabri.
Troubles hépatiques :
Des troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché de Tysabri. Ces troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, même après la première perfusion. Dans certains cas, les troubles hépatiques sont réapparus à la reprise du traitement par Tysabri. Certains patients ayant des antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté une aggravation de ces anomalies sous Tysabri. La fonction biologique hépatique des patients traités doit être surveillée de façon appropriée ; les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs de troubles hépatiques tels qu'une jaunisse ou des vomissements. En cas de troubles hépatiques significatifs, le traitement par Tysabri devra être arrêté.
Arrêt du traitement par Tysabri :
En cas de décision d'arrêt du traitement, le médecin doit être averti que le natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L'instauration d'autres traitements au cours de cette période conduira donc à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante de cette durée à l'interféron ou à l'acétate de glatiramère n'a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'exposition concomitante aux immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L'utilisation de ces médicaments peu après l'arrêt du natalizumab peut conduire à un effet immunosuppresseur additif. Ceci devra être considéré avec attention, au cas par cas et l'instauration d'une fenêtre thérapeutique pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par des corticoïdes sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation du taux des infections.
Teneur en sodium de Tysabri :
Tysabri contient 2,3 mmol (soit 52 mg) de sodium par flacon de médicament. Lorsqu'il est dilué dans 100 ml d'une solution pour perfusion de 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium, ce médicament contient 17,7 mmol (soit 406 mg) de sodium par dose. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
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INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Les données issues des essais cliniques, d'un registre de suivi prospectif des grossesses, ainsi que les données post commercialisation et les publications disponibles ne suggèrent aucun effet de l'exposition à Tysabri sur l'évolution des grossesses exposées.

Le registre prospectif des grossesses sous Tysabri comprend 355 cas de grossesses d'évolution connue. Sont nés 316 enfants, 29 d'entre eux présentaient des anomalies à la naissance. Pour 16 de ces 29 cas, ces anomalies ont été classées en type majeur. Le taux d'anomalies observé est comparable aux taux d'anomalie rapportés dans d'autres registres de grossesses de patientes atteintes de sclérose en plaques. Il n'y a pas d'élément en faveur de l'existence d'un profil spécifique d'anomalie à la naissance avec Tysabri.

Les cas publiés dans la littérature rapportent des thrombocytopénies transitoires légères à modérées ainsi que des anémies chez les nourrissons nés de mères exposées à Tysabri au cours du 3e trimestre de la grossesse. Dès lors, il est recommandé, chez les nouveau-nés de femmes exposées au médicament durant le 3e trimestre de la grossesse, de surveiller la présence d'éventuelles anomalies hématologiques.

En cas de grossesse débutant sous Tysabri, l'arrêt du médicament devra être envisagé.

L'évaluation du rapport bénéfices/risques de Tysabri au cours de la grossesse devra prendre en considération l'état clinique de la patiente et le risque de reprise de l'activité de la maladie à l'arrêt du médicament.


Allaitement :

Le natalizumab passe dans le lait maternel. L'effet du natalizumab chez le nouveau-né/nourrisson n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Tysabri.

Fertilité :

Des diminutions de la fertilité chez des cobayes femelles ont été observées dans une étude à des doses supérieures à la dose utilisée chez l'homme ; le natalizumab n'a pas modifié la fertilité chez le mâle. Il est peu probable que le natalizumab modifie la fécondité dans l'espèce humaine à la dose maximale recommandée.


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CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets de Tysabri sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, des vertiges ayant été très fréquemment rapportés, il convient de conseiller aux patients qui présentent cet effet indésirable de ne pas conduire ni d'utiliser des machines jusqu'à sa disparition.
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EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

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PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Du fait de l'activité pharmacologique du natalizumab, une modification de la circulation des lymphocytes, une augmentation des globules blancs ainsi qu'une hypersplénie ont été observées dans la plupart des études in vivo. Ces modifications ont été réversibles et n'ont pas semblé provoquer d'effets toxiques.

Dans les études réalisées chez la souris, l'administration de natalizumab n'a pas provoqué de croissance ni d'apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique.

Le natalizumab n'a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d'Ames ou dans les tests d'aberrations chromosomiques de cellules humaines. Il n'a, par ailleurs, présenté aucun effet dans les essais in vitro de prolifération de lignées tumorales intégrine α4-positives et aucune cytotoxicité.

Dans une étude réalisée chez le cobaye femelle à des doses supérieures aux doses administrées en clinique, une diminution de la fertilité a été observée. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité masculine.

L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études : 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ainsi qu'aucun effet sur le développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux d'avortements n'a été observé dans aucune autre étude. Une étude chez la femelle singe cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible anémie, une diminution des plaquettes, une augmentation du poids de la rate ainsi qu'une diminution du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise bas, cependant il n'a pas été observé d'anémie chez ces nouveau-nés. Toutes ces modifications observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme ont disparu après élimination du natalizumab.

Chez le singe cynomolgus traité par le natalizumab jusqu'à la parturition, de faibles taux de natalizumab ont été décelés dans le lait maternel de certains animaux.

DP

INCOMPATIBILITÉS

Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

DP

MODALITÉS DE CONSERVATION

Solution à diluer pour perfusion :
Durée de conservation du flacon non ouvert : 4 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans son emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Solution diluée :
Après dilution avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution. Si le produit n'est pas administré immédiatement, la solution diluée doit être conservée entre 2 °C et 8 °C et être perfusée dans les 8 heures. Les délais de conservation en cours d'utilisation et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
DP

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Instructions d'utilisation :
  1. Avant de diluer et d'administrer Tysabri, inspecter le flacon pour vérifier l'absence de particules. Le flacon ne doit pas être utilisé s'il contient des particules et/ou si le liquide n'est pas incolore, limpide à légèrement opalescent.
  2. Respecter les conditions d'asepsie pour préparer la solution de Tysabri pour perfusion intraveineuse (IV). Retirer la capsule du flacon. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le centre du bouchon de caoutchouc et aspirer 15 ml de solution à diluer pour perfusion.
  3. Ajouter les 15 ml de solution à diluer pour perfusion à 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Remuer doucement la solution de Tysabri pour bien mélanger. Ne pas agiter.
  4. Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou diluants.
  5. Inspecter visuellement le médicament dilué pour vérifier l'absence de particules ou de coloration avant l'administration. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de coloration.
  6. Le médicament dilué doit être utilisé dès que possible et dans un délai maximum de 8 heures après la dilution. Si le médicament dilué est conservé à une température de 2 à 8 °C (ne pas congeler), laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant la perfusion.
  7. La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d'environ 2 ml/min.
  8. Dès que la perfusion est terminée, rincer la voie intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
  9. Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
  10. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
AMMEU/1/06/346/001 ; CIP 3400956996773 (RCP rév 29.10.2020).
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892933405 (flacon) : 1473,165 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Pays-Bas

Informations laboratoire

BIOGEN FRANCE SAS
Tour CBX. 1, passerelle des Reflets
92913 Paris-La Défense cdx
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 84 16 64
Voir la fiche laboratoire
Plan de Gestion de Risques1
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