GILENYA et risque d'atteinte hépatique grave : quelles mesures de prévention ?

Des informations importantes ont été mises à jour pour aider à réduire le risque de lésion hépatique médicamenteuse chez les patients traités par GILENYA (illustration).

L'augmentation des enzymes hépatiques est un effet indésirable connu du fingolimod (GILENYA - cf. Encadré 1), identifié lors du développement clinique, et mentionné dans le RCP (résumé des caractéristiques du produit) :

des élévations de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou plus des ALAT sont survenues chez 8 % des patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg,
des élévations de 5 fois la LSN sont survenues chez 1,8 % des patients traités par fingolimod.

Après arrêt du fingolimod (élévation supérieure à 5 fois la LSN) puis réintroduction, une récidive de l'élévation des transaminases hépatiques s'est produite chez certains patients, confortant une relation avec le fingolimod.

Encadré 1 - GILENYA : présentations, indication thérapeutique et prescription

Deux dosages de GILENYA sont disponibles sur le marché français :

GILENYA est un médicament de la sclérose en plaques (cf. VIDAL Reco "Sclérose en plaques").
Il est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus suivants :

patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques,

patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

GILENYA est un médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription est réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.
La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.

De nouvelles données de sécurité
L'analyse récente des données de sécurité montrent que ces anomalies hépatiques peuvent être associées à un risque d'atteinte hépatique grave :

3 cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique ont été enregistrés, dont 1 cas avec une forte relation causale avec GILENYA,
des cas de lésions hépatiques cliniquement significatives ont également été rapportés.

L'analyse des données a permis de préciser les signes d'atteinte hépatique associée au fingolimod :

élévation marquée des enzymes hépatiques sériques (transaminases),
élévation de la bilirubine totale.

Ces anomalies biologiques peuvent survenir dès le dixième jour après la première dose et après une utilisation prolongée.

Arrêt ou poursuite du traitement : la décision dépend des taux de transaminases hépatiques et de bilirubine
Dans ce contexte, les patients sous fingolimod doivent bénéficier d'une surveillance de la fonction hépatique renforcée et régulière, consistant en la réalisation de tests de la fonction hépatique comprenant la bilirubine sérique,

avant le début du traitement ;
puis régulièrement à 1, 3, 6, 9 et 12 mois du traitement ;
et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du fingolimod.

Les résultats de ces tests permettent d'orienter la décision du prescripteur, quant au maintien ou à l'arrêt du traitement :

absence de symptômes cliniques + transaminases hépatiques supérieures à plus de 3 fois la LSN, mais inférieures à moins de 5 fois la LSN + bilirubine sérique normale : MAINTIEN du traitement, mais surveillance plus fréquente incluant la bilirubine sérique et la phosphatase alcaline (ALP) ;
absence de symptômes cliniques + transaminases hépatiques supérieures ou égales à au moins 5 fois la LSN ou à au moins 3 fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine sérique : ARRÊT du fingolimod ;
présence de symptômes cliniques évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique (nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, ictère, coloration foncée des urines) : contrôle en urgence des enzymes hépatiques et de la bilirubine et ARRÊT du fingolimod si une atteinte hépatique significative est confirmée.

Arrêt définitif ou provisoire ?
Après l'arrêt du fingolimod, si les taux sériques reviennent à la normale, le traitement peut être repris sur la base d'une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque pour le patient.

Une surveillance hépatique, en plus des autres paramètres
GILENYA est commercialisé depuis 2012 en France.
Au cours des 8 dernières années, ce médicament a fait l'objet, à plusieurs reprises et en fonction des données de pharmacovigilance disponibles, d'un renforcement des mesures de surveillance :

surveillance cardiovasculaire, en raison du risque de bradyarythmie (cf. notre article du 8 février 2013),
surveillance des signes en faveur d'un syndrome hémophagocytaire (cf. notre article du 18 novembre 2013),
surveillance du risque infectieux, notamment de LEMP (leucoencéphalopathie multimodale progressive) [cf. notre article du 30 avril 2015],
surveillance cutanée, en raison du risque de carcinome basocellulaire (cf. notre article du 27 janvier 2016).

En outre, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace (cf. notre article du 4 septembre 2019).

Pour aller plus loin
GILENYA (fingolimod) – Mise à jour des recommandations afin de réduire lede réduction du risque d'atteinte hépatique médicamenteuse - Lettre aux professionnels de santé (ANSM, 10 novembre 2020)
Lettre du laboratoire aux professionnels de santé - Mesures de réduction du risque d'atteinte hépatique médicamenteuse applicables à GILENYA (sur le site de l'ANSM, 10 novembre 2020)

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

Consultez les VIDAL Recos

Sclérose en plaques

Sources

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