GILENYA (fingolimod) : premier cas de LEMP chez un patient atteint de SEP, naïf d'autres traitements immunosuppresseurs

Par Isabelle COCHOIS -
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Un premier cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est survenu chez un patient atteint de sclérose en plaques (SEP), traité par fingolimod (GILENYA), mais n'ayant pas été préalablement traité par natalizumab (TYSABRI) ou par un autre traitement immunosuppresseur.

En attendant que le laboratoire et les autorités de santé aient évalué les données scientifiques concernant ce nouveau risque, il est 
recommandé aux prescripteurs :
  • d'être vigilant par rapport au risque de LEMP chez les patients traités par figolimod ;
  • d'arrêter définitivement le traitement par fingolimod en cas de LEMP.
Démyélinisation par sclérose en plaques. Échelle 1:100 (illustration © Marvin 101, sur Wikimedia).

Démyélinisation par sclérose en plaques. Échelle 1:100 (illustration © Marvin 101, sur Wikimedia).


Selon un communiqué diffusé sur le site de l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé), un premier cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapporté chez un patient atteint de sclérose en plaques (SEP), traité par fingolimod (GILENYA) et n'ayant pas été préalablement traité par natalizumab (TYSABRI) ou par un autre traitement immunosuppresseur.

L'absence de traitement préalable par natalizumab ou par un autre traitement immunosuppresseur fait de ce 1er cas de LEMP un nouvel effet secondaire potentiel de GILENYA.

Ces circonstances de survenue se distinguent en effet de celles déjà signalées dans les mises en garde et précautions d'emploi de GILENYA, où il est précisé qu'"Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par natalizumab ou tériflunomide à GILENYA compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire" (voir encadré ci-dessous et monographie VIDAL de GILENYA).
 
Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs
(extrait du RCP de GILENYA "Mises en garde et précautions d'emploi" )
En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par GILENYA, la demi-vie et le mode d'action de ces autres traitements doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et pour minimiser le risque de réactivation de la maladie

Une NFS est recommandée avant l'initiation de GILENYA afin de s'assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).

GILENYA peut généralement être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère.

En relais du diméthylfumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que la NFS retrouve sa valeur normale avant l'initiation du traitement par GILENYA.
Du fait de sa longue demi-vie, l'élimination du natalizumab dure généralement jusqu'à 2 à 3 mois après son arrêt. 

Le tériflunomide a également une élimination plasmatique lente. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à 2 ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée de tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. 

Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par natalizumab ou tériflunomide à GILENYA compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.

L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par GILENYA après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés de ce schéma thérapeutique l'emportent clairement sur les risques encourus par le patient.

La décision d'utiliser de façon prolongée un traitement concomitant par corticoïdes doit être étudiée attentivement.

A ce titre, le laboratoire Novartis indique, dans une lettre aux professionnels de santé en date d'avril 2015, qu'il "évalue actuellement avec les autorités de santé les données scientifiques concernant le risque de LEMP sous fingolimod et la nécessité éventuelle de recommandations complémentaires relatives à la gestion de ce risque".

Dans cette attente, il est recommandé aux prescripteurs :
  • d'être vigilant par rapport au risque de LEMP chez les patients traités par figolimod ;
  • d'arrêter définitivement le traitement par fingolimod en cas de LEMP.

Le patient ne présentait aucun signe ou symptôme clinique de LEMP
Âgé de 49 ans, le patient atteint de SEP a développé une LEMP en février 2015 sous traitement par fingolimod, initié à la dose de 0,5 mg/jour en octobre 2010. Il avait reçu préalablement de l'interféron bêta pendant 10 mois jusqu'en septembre 2010.
Des lésions compatibles avec une LEMP ont été détectées au cours d'une imagerie par résonnance magnétique (IRM) de routine, réalisée le 23 janvier 2015 alors que le patient ne présentait aucun signe ou symptôme clinique de LEMP.
Le traitement par fingolimod a été arrêté le 26 janvier 2015 et le diagnostic de LEMP a été confirmé sur un échantillon de LCR (liquide céphalorachidien) positif au virus JC par la méthode de PCR (réaction en chaîne par polymérase) quantitative.
Le taux de lymphocytes du patient, qui avaient chuté à 0,24 x 109/L le 9 décembre 2014, était remonté à 0,64 x 109/L le 5 février 2015.

Pour mémoire
La LEMP est une infection opportuniste qui résulte de la réactivation d'un polyomavirus, le virus JC, en situation d'immunodépression.
Rare et grave, la LEMP est une maladie démyélinisante dont les caractéristiques peuvent être similaires à celles de la SEP.

GILENYA est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants :
  • Patients présentant une forme très active de la maladie malgré au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement, voir Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie dans la Monographie VIDAL de GILENYA).
    • Ces patients peuvent être définis comme n'ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (habituellement d'une durée d'au moins un an).
    • Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédente alors qu'ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de gadolinium.
    • Un « non répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté par rapport à l'année précédente, ou qui continue à présenter des poussées sévères.
  • Ou patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par :
    • 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale,
    • ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

Pour aller plus loin
Fingolimod (GILENYA) : premier cas de LEMP chez un patient atteint de sclérose en plaques non préalablement traité par natalizumab ou autre immunosuppresseur - Lettre aux professionnels de santé (ANSM, 29 avril 2015)
Lettre du laboratoire Novartis aux professionnels de santé - Information destinée aux neurologues (sur le site de l'ANSM, 29 avril 2015)

Sur VIDAL.fr
GILENYA 0,5 mg gélule (fingolimod) et risque de syndrome hémophagocytaire : importance d'un diagnostic précoce (18 novembre 2013)

Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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