La galénique, au fond, la forme

La pharmacie galénique, discipline fondamentale des sciences pharmaceutiques, tire son nom de Claude Galien (environ 129-216 apr. J.-C.), médecin grec de l'Antiquité, considéré comme l'un des pères fondateurs de la pharmacie.

La forme pharmaceutique, aussi appelée forme galénique, correspond à la forme sous laquelle le médicament se présente. Elle est conçue pour la voie d’administration à laquelle le médicament est destiné [1].

Parmi ces dernières, la voie orale demeure la plus utilisée en raison de sa simplicité. Non invasive, elle offre une cinétique de libération flexible et modulable. Ses formes pharmaceutiques sont multiples. Si les comprimés et capsules simples restent les plus couramment prescrits, les formes à libération modifiée occupent une place croissante dans l'arsenal thérapeutique.

La galénique, l’art de mettre en forme

L’Académie nationale de pharmacie définit la pharmacie galénique comme « la discipline pharmaceutique en charge de la conception, de l’élaboration, de la fabrication, de l’étude, des enseignements et de la recherche concernant les formes destinées à l’administration des médicaments (dites formes galéniques ou pharmaceutiques) » [2].

S’articulant autour de trois grandes branches – la pharmacotechnie (étude des procédés de fabrication), la biopharmacie (analyse du devenir du médicament dans l'organisme) et le génie pharmaceutique (optimisation des processus industriels) –, elle orchestre la rencontre entre la molécule et le patient, par la transformation d’une substance active en un médicament stable, efficace et administrable.

Chaque forme galénique se compose d’un ou de plusieurs principes actifs et d’excipients. Ces derniers, bien que dépourvus d’action thérapeutique, jouent un rôle dans l’absorption et la stabilité du médicament, conditionnant également ses caractéristiques organoleptiques (aspect, couleur, goût) qui contribuent à l’amélioration de l’acceptabilité et de l’observance.

Le choix d’une forme galénique repose sur quatre critères principaux :

• physico-chimiques : stabilité de la substance active, compatibilité entre les différents constituants, protection contre les facteurs de dégradation (lumière, oxygène, humidité) ;
• pharmacocinétiques : profil de libération, de biodisponibilité de principe actif ;
• pharmacodynamiques : dose, durée d’action recherchée ;
• confort du patient : acceptabilité organoleptique, facilité d’administration…

L'équilibre entre ces différents critères détermine la forme galénique optimale, qui doit concilier efficacité thérapeutique, sécurité d'emploi et acceptabilité par le patient.

Libération immédiate ou modifiée ?

Alors que les formes liquides permettent de mettre à disposition le principe actif de façon quasi instantanée (cf. Encadré 1), les formes solides nécessitent des étapes préalables.

La phase biopharmaceutique précède la phase pharmacocinétique dont l’absorption constitue la première étape. Elle comprend à la fois la libération du principe actif, généralement par désagrégation de la forme solide en particules de petite taille et la dissolution [3].

Une même substance active peut être développée sous forme de libération immédiate ou modifiée, modulant alors la cinétique de libération du principe actif, que ce soit pour des objectifs thérapeutiques (cibler certains organes), de tolérance (protéger les muqueuses digestives) ou d'amélioration du confort du patient (réduire le nombre de prises quotidiennes).

Les formes solides simples à libération immédiate

Bien que dans le langage courant, il existe une multitude de terminologies, parfois inadaptées, pour qualifier les formes solides (cf. Encadré 2). En réalité, il en existe quatre principales :

• les poudres sont composées de particules solides, libres et sèches plus ou moins fines. Elles peuvent être simples (une seule substance) ou composées (plusieurs substances mélangées). Elles sont conditionnées le plus souvent en sachet.
• les granulés sont des grains solides et secs, formés par un agrégat de particules de poudre. Le plus souvent, ils sont à croquer ou à dissoudre dans l’eau avant administration.
• les capsules sont constituées d’une enveloppe, renfermant un mélange solide, liquide ou pâteux. Elles peuvent être molles ou dures. Dans ce dernier cas, on parlera de gélule.
• les comprimés sont fabriqués par compression d’un mélange de poudre de principe actif et d’excipients. Ils peuvent être enrobés ou non. Lorsqu’ils sont enrobés, on dit qu’ils sont pelliculés, filmés ou dragés. En fonction de la nature de l’enrobage, le temps de désagrégation est de 30 à 60 minutes. Les objectifs de l’enrobage sont multiples. Cela peut être pour des raisons organoleptiques, de confort du patient (masquer une odeur, un goût désagréable), d'environnement (protection du principe actif contre la lumière ou de l’humidité), pour éviter le mésusage ou faciliter l'identification [3, 4]. Si les comprimés ne sont pas enrobés, ils doivent se désagréger en moins de 15 minutes.

La forme à libération immédiate se caractérise par une phase biopharmaceutique et une absorption rapides, permettant d’atteindre des pics plasmatiques précoces. Cependant, elles peuvent nécessiter des administrations pluriquotidiennes, pouvant avoir un impact sur l’adhérence et l’observance thérapeutique. Par ailleurs, les fluctuations plasmatiques importantes qu'elles génèrent peuvent occasionner des effets indésirables lors des pics de concentration et une efficacité suboptimale lors des nadirs, notamment pour les médicaments à marge thérapeutique étroite ou à demi-vie courte. Ces limitations ont motivé le développement des formes à libération modifiée [3].

Les formes solides à libération modifiée

Contrairement aux formes conventionnelles à libération immédiate, les formes à libération modifiées modulent temporellement et/ou spatialement la mise à disposition du principe actif. Elles se déclinent en trois sous-types, répondant chacun à des objectifs thérapeutiques spécifiques [3].

Les formes à libération accélérée

Les comprimés effervescents et orodispersibles (aussi appelés lyophilisés) sont formulés de manière à obtenir un temps de désintégration rapide, permettant une mise à disposition quasi immédiate du principe actif.

Alors que les comprimés effervescents doivent être dissous dans un verre d’eau avant l’administration, les comprimés orodispersibles se déposent directement sur la langue et se dissolvent dans la cavité buccale avant d’être absorbés par la muqueuse gastro-intestinale. Ils sont souvent confondus avec les comprimés sublinguaux qui se placent sous la langue, ou avec les comprimés gingivaux qui se placent contre l'intérieur de la joue, par voie d’absorption transmuqueuse (pas de premier passage hépatique).

Ces formes sont particulièrement indiquées en cas de troubles de la déglutition ou lorsque la prise d’eau est difficile. Elles facilitent l’observance chez les patients âgés ou en cas de dysphagie.

Les formes à libération retardée ou différée

Ces préparations sont conçues pour libérer le principe actif à un instant précis. Ce sont principalement les comprimés gastrorésistants, appelés ainsi, car leur enveloppe permet de protéger le principe actif de l’environnement gastrique acide ou de préserver la muqueuse gastrique du contact avec des substances irritantes. La libération du principe actif est ainsi retardée jusqu’à l’atteinte du pH favorable, dans l’intestin, généralement de 1 à 2 heures après ingestion (mais ce délai peut varier selon le pH gastrique, la prise alimentaire…). Cette approche permet d’optimiser l’absorption de molécules instables en milieu acide ou de cibler spécifiquement des segments intestinaux.

Ce sont par exemple les comprimés MUPS (Multiple Unit Pellet System) et EN (Enteric-coated), qui sont des capsules contenant des pellets se désagrégeant une fois dans l’intestin, lieu d’absorption du principe actif.

Les formes à libération ralentie ou prolongée

Ces systèmes permettent une libération graduelle et contrôlée du principe actif sur une période prolongée, généralement de 12 à 24 heures. Cette cinétique engendre un profil plasmatique caractérisé par l’absence de pic prononcé et le maintien de concentrations stables, limitant ainsi les fluctuations plasmatiques. Elle permet de réduire le nombre de prises par jour.

Parmi elles, il existe également :

• les formes à libération répétées, le plus souvent en comprimés multicouches, permettent une libération biphasique voire multiphasique ou à double noyaux ;
• les formes à libération contrôlée (aussi dit à libération continue) où la dose unitaire totale est retenue dans un système conçu pour libérer le principe actif pendant une période donnée, selon une cinétique connue à l’avance. C’est le profil idéal recherché. En théorie, il doit être indépendant des variables biologiques liées au milieu environnant. Ce sont par exemple les systèmes matriciels, réservoirs (ou à membrane), à rétention gastrique et les systèmes osmotiques (OROS).

Une multitude d’abréviations existe pour caractériser ces formes : DR (dual release), CIR (controlled ileal release), ER ou XR (extended release), PR (prolonged release), SR (slow release)… [3].

Bien qu’elles évitent les problèmes d’irritation des muqueuses ou de dégradation du principe actif, ces formes ont également des inconvénients. La quantité de principe actif est à risque d'intoxications graves si la forme est abîmée, l’usage des polymères peut induire des réactions d’intolérance…

Sécable, écrasable, ouvrable ?

La forme orale sèche est privilégiée en première intention. Cependant, certaines situations cliniques imposent de modifier le schéma de prise, notamment en gériatrie – en raison de troubles de la déglutition (67 %) ou du comportement (27 %) [5]. Écraser, pilonner, ouvrir, réduire en poudre des médicaments sont des options envisagées pour faciliter l’administration du traitement (cf. Encadré 3). Bien que courantes, ces modifications constituent un usage hors autorisation de mise sur le marché (AMM), altérant la forme galénique initialement conçue par le fabricant pour garantir l’action optimale du médicament.

Une étude menée en 2009 auprès de 683 patients hospitalisés dans 23 unités de gériatrie a mis en évidence que 42 % des spécialités pharmaceutiques sont écrasées, coupées ou ouvertes en pratique clinique sans respect de leur forme galénique, exposant les patients à des risques significatifs d'inefficacité ou de toxicité médicamenteuse [6].

Tous les comprimés ou gélules ne sont pas conçus de la même façon. Seuls certains d'entre eux sont sécables, ou peuvent être écrasés sans conséquence. Dès lors, toute modification de la présentation d'un médicament exige une évaluation rigoureuse, menée au cas par cas, intégrant les propriétés galéniques, la stabilité physico-chimique du principe actif et sa marge thérapeutique.

L’écrasement d’une forme orale sèche peut désigner :

• le broyage d’un comprimé (mécanique ou par mastication) ;
• la division d’un comprimé pelliculé non sécable ou à libération prolongée ;
• l’ouverture de gélules gastrorésistantes ;
• l’écrasement des micro-granules LP d’une gélule [5].

Contrairement aux idées reçues, sécable ne veut pas dire écrasable. La sécabilité désigne l’aptitude d’une forme pharmaceutique solide, généralement un comprimé, à être divisée en fractions de doses prédéterminées, tout en préservant l’uniformité de teneur en principe actif et les propriétés biopharmaceutiques de la forme initiale. Cependant, une rainure à la surface d’un comprimé (d’ailleurs appelée trait de sécabilité) ne signifie pas forcément qu’il est sécable.

Les risques associés à la modification galénique

Bien qu’il existe des exceptions, en pratique, on considère qu’il ne faut jamais couper, écraser ou ouvrir pour :

• les médicaments à marge thérapeutique étroite ;
• les formes enrobées ou à libération modifiée ;
• les formes contenant des principes actifs instables à l’air, à la lumière ou à l’humidité ;
• les formes contenant des substances irritantes ou toxiques [8].

Toute altération de l’intégrité de la forme galénique est susceptible de modifier le profil pharmacocinétique, avec des répercussions sur la tolérance et/ou l’efficacité d’un médicament. Une manipulation inappropriée peut entraîner des erreurs de dosage ou induire une toxicité.

La littérature documente des modifications de biodisponibilité liées à l'écrasement. Par exemple, elle est diminuée pour le pantoprazole (en raison de la dégradation du principe actif en milieu acide), ou à l’inverse augmentée dans le cas de la lévothyroxine [9, 10].

Utiliser les bons instruments et une protection adaptée

Pour diviser un comprimé, l’utilisation d’un coupe-comprimé est préférable, immédiatement avant l’administration. Pour écraser, utiliser un broyeur propre est recommandé. Le recours au traditionnel couple mortier et pilon est à éviter, car le dispositif est difficile à nettoyer entre deux utilisations et expose à un risque de contamination croisée [7].

Le professionnel en charge de l’écrasement ou de l’ouverture d’une gélule peut s’exposer à un risque de toxicité allergique, toxique, tératogène. Par conséquent, toute opération de ce type doit être réalisée dans le respect des mesures de protection individuelle (port de gants, masque, blouse) [7].

Privilégier un véhicule neutre pour les médicaments écrasés

Bien que plusieurs études rapportent que les médicaments écrasés sont fréquemment incorporés dans de la compote (3 fois sur 4), la compatibilité physico-chimique avec les aliments ou les boissons demeure rarement documentée dans les RCP.

En l'absence de données spécifiques, le principe de précaution impose d'administrer les médicaments broyés dans un véhicule neutre : de l'eau pure ou gélifiée, afin de limiter les interactions potentielles.

Une science dynamique

Formes à libération modifiée, comprimés sécables ou préparations liquides, chaque forme répond à des objectifs thérapeutiques et impose des règles d'administration qui conditionne l’efficacité et la sécurité des traitements.

La pharmacie galénique continue d'évoluer pour répondre aux défis thérapeutiques actuels. À l'heure où la médecine s'oriente résolument vers la personnalisation des soins, la pharmacie galénique a, elle aussi, pour ambition de fournir aux patients des formulations de plus en plus adaptés à leurs besoins individuels et à leurs exigences.