Hémolyse chez l’adulte : diagnostic, urgences et orientation thérapeutique

Toutes les hémolyses ont en commun une diminution de la durée de vie des globules rouges (GR). Elles sont, le plus souvent, accompagnées d’une anémie et regroupent des situations très variées allant d’urgences absolues rares comme les microangiopathies thrombotiques (MAT) dont le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), à des hémolyses chroniques assez fréquentes et bien tolérées comme la microsphérocytose héréditaire.

Classiquement, on distingue :

• les anémies hémolytiques extracorpusculaires, où le GR est agressé par un phénomène extérieur à lui-même. C’est typiquement le cas de l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) ;
• les anémies hémolytiques corpusculaires, où le GR est fragilisé par un défaut de sa membrane, une anomalie de l’hémoglobine, ou un déficit enzymatique. Ces hémolyses corpusculaires (que nous ne détaillerons pas) sont toutes héréditaires à l’exception de la très rare hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) et de quelques autres cas anecdotiques de mutations acquises lors d’hémopathies clonales.

La distinction entre hémolyse intravasculaire (typiquement la crise de favisme lors d’un déficit en G6PD), et hémolyse tissulaire est moins pertinente, car les deux phénomènes sont souvent associés.

La mise au point actuelle, destinée aux médecins de soins primaires, s'appuie sur deux références principales récentes françaises : le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) « AHAI » [1] et une mise au point sur les hémolyses non auto-immunes de l’adulte [2].

Quelles circonstances de découverte ?

Il existe différentes circonstances de découvertes d’une hémolyse (cf. Tableau 1).

Tableau 1 - Diagnostic d’une hémolyse en médecine générale

(VGM = Volume globulaire moyen ; TDA = Test direct à l’antiglobuline ; AHAI = Anémie hémolytique auto-immune).

Y penser devant une anémie

En cas d’hémolyse, il existe le plus souvent une anémie :

• normocytaire (volume globulaire moyen [VGM] entre 82 et 98 fl) ;
• ou macrocytaire (fausse macrocytose due à la grande taille des réticulocytes qui augmentent le VGM) ;
• et régénérative : réticulocytes > 120 Giga/L (une numération des réticulocytes est à demander en première intention devant une anémie normo ou macrocytaire).

Quelquefois, l’anémie peut être arégénérative (réticulocytes ≤ 120 Giga/L) :

• en raison d’une carence en folates ou en vitamine B12 ;
• à la phase très précoce d’une hémolyse intravasculaire massive ;
• ou dans certaines AHAI graves (hémolyse des réticulocytes).

À noter que certaines hémolyses ne s’accompagnent pas d’anémie : on parle alors d’hémolyse compensée.

D’autres situations évocatrices

On recherche également une hémolyse devant :

• une hyperferritinémie inexpliquée (en rapport avec la libération de ferritine ou une véritable surcharge en fer dans certaines hémolyses chroniques) ;
• un ictère à bilirubine libre : recherche obligatoire d’une hémolyse avant de conclure à une maladie de Gilbert ;
• une lithiase vésiculaire sans facteur de risque (due à la bilirubine libre libérée en excès dans la bile) : on parle alors de lithiase pigmentaire ;
• une hémoglobinurie ;
• une splénomégalie modérée (situation plus rare) : toute hémolyse chronique peut entraîner une augmentation de volume de la rate en rapport avec une activité splénique accrue.

Quels examens biologiques pour poser le diagnostic ?

Le diagnostic de l’hémolyse repose sur trois paramètres biochimiques :

• l’haptoglobine. La baisse de l’haptoglobine est le paramètre le plus sensible (sensibilité > 95 %). Un piège est à connaître : l’haptoglobine est une protéine « positive » de l’inflammation, et on peut avoir une haptoglobine faussement normale en présence d’une hémolyse et d’une inflammation prolongée et/ou intense. La baisse de l’haptoglobine n’est cependant pas spécifique d’hémolyse et peut survenir dans d’autres circonstances : insuffisance hépatique, exercice physique intense, résorption d’hématomes, rares déficits héréditaires ;
• les lactates-déshydrogénases (LDH). Les LDH augmentent de façon proportionnelle à l’hémolyse. Elles sont surtout intéressantes pour suivre l’évolution d’une hémolyse, car leur élévation n’est pas spécifique et peut avoir de nombreuses autres causes ;
• la bilirubine libre. Elle augmente en cas d’hémolyse. Devant un ictère, elle permet de distinguer une hémolyse (ictère à bilirubine libre) d’une cause hépatique (ictère à bilirubine conjuguée).

Les transaminases ASAT peuvent également augmenter en cas d’hémolyse sans atteinte hépatique (de la même façon que dans les myolyses), mais ce n’est pas un test diagnostic.

Une fois le diagnostic « biochimique » de l’hémolyse retenu (typiquement haptoglobine effondrée, LDH hautes, bilirubine libre augmentée), on demande immédiatement :

• un test direct à l’antiglobuline (TDA) ou examen direct à l’antiglobuline (beaucoup plus connu par son ancien nom : le test de Coombs direct) afin de détecter des anticorps ou du complément fixés directement sur les globules rouges ;
• et un frottis sanguin pour éliminer les urgences (cf. ci-dessous).

Le résultat du TDA permet d’orienter vers une anémie hémolytique auto-immune (TDA +) ou une anémie hémolytique non-immune (TDA -).

Focus sur les anémies hémolytiques auto-immunes de l’adulte

Les anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) peuvent se rencontrer à tout âge, l’incidence augmente après 65 ans. Elles sont assez rares chez l’adulte (incidence 2 sur 100 000 en France) et encore plus rare chez l’enfant (incidence 8 sur 1 million) (cf. notre article du 7 septembre 2023). Les AHAI sont moins fréquentes que l’autre cytopénie auto-immune majeure, le purpura thrombopénique immunologique (PTI) dont l’association constitue le syndrome d’Evans. L’AHAI peut être primitive (idiopathique) ou secondaire à une maladie auto-immune (le lupus systémique surtout), à une hémopathie lymphoïde (leucémie lymphoïde chronique par exemple) ou à un traitement anticancéreux par immunothérapie (inhibiteurs du « check-point » immunitaire).

Quelle classification ?

L’AHAI est caractérisée par la présence d’autoanticorps sur la membrane des GR aboutissant à une accélération de leur destruction. On classe les AHAI en deux catégories :

• les AHAI à anticorps (Ac) « chauds », les plus fréquentes. Les Ac fixés sur les GR sont le plus souvent des IgG. Le TDA est positif de type « IgG » seul ou parfois « IgG + complément (C3) ». Le TDA est rendu en semi-quantitatif (de + à ++++). Dans les AHAI à Ac chauds, le test de Coombs est par exemple rendu ainsi : TDA IgG+++ / C3 négatif ou TDA IgG++++ / C3++.
• les AHAI à Ac froids appelés « agglutinines froides ». L’hémolyse sera déclenchée en dessous de 37 °C. Ces agglutinines froides sont des Ac de type IgM, soit monoclonaux dans la maladie des agglutinines froides (MAF), soit, rarement, polyclonaux (hémolyse grave après une infection à mycoplasme par exemple). Dans la MAF, il s’agit d’une IgM-Kappa retrouvée dans 90 % des cas. Les Ac de type IgM vont activer le complément, mais ces IgM ne sont pas détectées par le TDA. Le TDA sera donc de type « complément seul » et sera rendu ainsi : TDA IgG négatif / C3+++. La MAF concerne souvent des sujets âgés.

Il existe d’autres formes d’AHAI :

• mixte (Ac chauds et froids) ;
• hémoglobinurie paroxystique a frigore avec hémolysine biphasique très exceptionnelle chez l’adulte.

Quelles présentations cliniques ?

La présentation clinique est très variable et va d’une anémie modérée (Hb > 10 G/dL), à une hémolyse intravasculaire brutale avec hémoglobinurie, douleurs lombaires intenses, menaçant le pronostic vital.

L’hémoglobinurie, en général absente dans une AHAI modérée, se manifeste par des urines « rouge-porto » positivant la bandelette (qui détecte la globine), mais il n’y a pas d’hématurie (ECBU nécessaire).

Souvent, seuls les signes d’anémies sont présents : dyspnée d’effort, palpitations, pâleur, asthénie.

Une acrocyanose (doigts, orteils, nez, oreilles) et/ou une livedo orientent vers une MAF.

L’examen clinique recherche des signes d’intolérance (insuffisance cardiaque chez un sujet âgé), un ictère conjonctival, une splénomégalie, des adénopathies (AHAI secondaire à une hémopathie lymphoïde).

Le diagnostic est affirmé en présence d’une anémie hémolytique avec TDA positif. Si le TDA est positif « complément seul (C3) », le titrage des agglutinines froides confirme l’AHAI à Ac froids.

Quel bilan étiologique ?

Avant de classer l’AHAI comme primitive, un bilan s’impose pour éliminer une AHAI secondaire. Ce bilan est l’affaire des spécialistes en médecine interne ou hématologie auxquels il faudra rapidement adresser le patient. On envisage très schématiquement le bilan étiologique suivant :

• examen clinique : recherche de signes de lupus (rash malaire, arthralgies) ou d’autres connectivites (Raynaud, syndrome sec), d’adénopathies ou de splénomégalie pour une hémopathie, de prises médicamenteuses récentes, et d’infection récente ;
• bilan complémentaire : outre le bilan biologique de base, le spécialiste demandera des Ac antinucléaires (pour les AHAI à Ac chauds), une électrophorèse des protéines avec immunofixation, un immunophénotypage des lymphocytes circulants, un dosage pondéral des IgG, IgA, IgM, une tomodensitométrie thoraco-abdominale (recherche d’adénopathies profondes), des sérologies VIH, VHB, VHC. Le bilan sera ensuite complété en fonction des résultats (biopsie ostéo-médullaire, ganglionnaire, etc.).

Quel traitement ?

Une hospitalisation sera envisagée en urgence pour toute AHAI sévère (Hb < 7 g/dL) ou avec signe d’intolérance, ou pour les patients avec baisse rapide du taux d’Hb (de 11 g/dL à 8 g/dL en 48 heures par exemple). Dans les autres cas, une consultation spécialisée doit être organisée très rapidement en prenant avis auprès d’un centre de compétence ou de référence pour les cytopénies auto-immunes sur le site du centre de référence français www.cerecai.fr). Le traitement sera prescrit par le spécialiste. Il diffère suivant le type d’AHAI.

Nous ne donnerons ici que les grandes lignes :

• pour les AHAI à Ac chauds : une corticothérapie (prednisone : 1 mg/kg) pendant 3 à 4 semaines est prescrite en première intention. Elle peut être associée d’emblée ou secondairement au rituximab (hors AMM), Ac monoclonal anti-CD20, marqueur des lymphocytes B, à raison de 2 perfusions à 2 semaines d’intervalle. La durée de la corticothérapie est de 3 à 6 mois. Si l’AHAI rechute malgré le rituximab, on utilise un immunosuppresseur, et une splénectomie peut être discutée (de plus en plus rarement).
• pour les AHAI à Ac froids (MAF le plus souvent, sujets âgés) : maintien au chaud (chauffage, vêtements adaptés +++). Si ces mesures ne suffisent pas à maintenir un chiffre d’Hb stable avec une bonne qualité de vie (certains patients vivent normalement avec un Hb vers 9 g/dL), on peut envisager un traitement par rituximab. Il existe d’autres traitements pour les formes réfractaires. La corticothérapie est habituellement inefficace dans les AHAI à Ac froids et ne doit jamais être donnée au long cours.

D’autres mesures sont très importantes :

• l’acide folique (5 mg par jour) est systématiquement associé ;
• tous les patients sous corticothérapie doivent être vaccinés contre le pneumocoque, la grippe saisonnière et la Covid ;
• une prophylaxie de la pneumocystose par cotrimoxazole est systématique lors de l’association corticoïdes + rituximab ;
• un agent stimulant l’érythropoïèse (EPO) peut être prescrit si les réticulocytes sont trop bas par rapport au chiffre de l’Hb ;
• les transfusions de GR sont peu efficaces et à éviter, mais ne doivent pas être retardées en cas d’anémie menaçant le pronostic vital. Dans les AHAI à Ac froids, ces transfusions de GR seront effectuées à 37 °C à l’aide d’un réchauffeur adapté branché directement sur le système de perfusion.

Anémies hémolytiques non auto-immunes : éléments d’orientation

Quand une anémie hémolytique non auto-immune est suspectée, l’histoire de la maladie, l’examen clinique et le frottis permettent d’éliminer les principales urgences (cf. Tableau 2) en rapport avec différentes hémolyses acquises d’origine :

• mécanique : ce sont les MAT qui associent une anémie hémolytique mécanique (présence de schizocytes sur le frottis) et une thrombopénie. Parmi les MAT, le PTT est une urgence absolue avec des traitements très spécifiques devant être commencés très rapidement ;
• infectieuse : paludisme si contexte compatible ou infections graves (clostridium perfringens par exemple) ;
• toxique (médicaments, drogues, venin de serpent) ;
• post-transfusionnelle retardée (DHTR), principalement dans la drépanocytose.

En dehors de ces urgences qui restent rares, de situations très exceptionnelles (non détaillées ici), et des patients porteurs de valves cardiaques chez lesquels une hémolyse non auto-immune mécanique compensée peut survenir*, les anémies hémolytiques non auto-immunes sont des anémies corpusculaires d’origine génétique par anomalies membranaires ou de l’hémoglobine. Lorsqu’elles sont découvertes à l’âge adulte, il s’agit en général d’anémie hémolytique modérée, voire d’une hémolyse sans anémie dans certaines membranopathies, avec un TDA négatif. On demande alors en première intention trois examens :

• l’étude phénotypique de l’hémoglobine : notamment électrophorèse de l’Hb ;
• le test « EMA » : mesure la fluorescence (cytométrie en flux) des globules rouges après incubation avec l'éosine 5'- maléimide et permet le diagnostic de la sphérocytose héréditaire ;
• un dosage enzymatique de G6PD et de pyruvate kinase (PK).

Ces examens permettront d’aboutir respectivement aux diagnostics :

• d’hémoglobinopathie : drépanocytose, hémoglobinose C, bêta-thalassémies majeures, hémoglobines instables ;
• de membranopathie : le plus souvent une microsphérocytose héréditaire (anciennement maladie de Minkowski-Chauffard) ;
• de déficit enzymatique : déficit en G6PD [favisme] (fréquent au niveau mondial) ou déficit en pyruvate kinase [PK] (rare).

* des schizocytes sont présents sur le frottis et une échographie cardiaque est alors nécessaire pour détecter une fuite paraprothétique.

Tableau 2 - Anémies hémolytiques non auto-immunes*/anémies hémolytiques auto-immunes** : les urgences

Messages clés

Une anémie hémolytique est une anémie normocytaire ou macrocytaire, régénérative (réticulocytes > 120 Giga/L) avec baisse de l’haptoglobine (paramètre biochimique le plus sensible), élévation des LDH et de la bilirubine libre.

Le simple examen minutieux du frottis sanguin permet souvent une orientation diagnostique rapide.

La positivité du TDA (anciennement test de Coombs) permettra d’affirmer l’AHAI.

Si le TDA est négatif et, en dehors de contexte particulier, il s’agit souvent d’une anomalie de la membrane du globule rouge (membranopathie) dont la plus fréquente en France est la microsphérocytose héréditaire.

L’acide folique est systématiquement prescrit devant une hémolyse avec anémie et un suivi spécialisé est nécessaire.