BALVERSA : nouvel anticancéreux oral pour traiter le carcinome urothélial non résécable ou métastatique

En oncologie, BALVERSA comprimé pelliculé (erdafitinib) est un nouveau médicament disponible à l'hôpital et en pharmacie de ville. 

Il est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome urothélial (CU) non résécable ou métastatique, présentant des altérations génétiques du FGFR3 sensibles au traitement et qui ont précédemment reçu au moins une ligne de traitement contenant un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 dans le cadre d'un traitement non résécable ou métastatique.

BALVERSA est proposé sous trois dosages :

• BALVERSA 3 mg comprimé pelliculé
• BALVERSA 4 mg comprimé pelliculé
• BALVERSA 5 mg comprimé pelliculé

Dès 2017, BALVERSA a bénéficié d’une mise à disposition dérogatoire pré-AMM en France, avec le statut d’autorisation d’accès compassionnel (AAC).

Il fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

À propos de l'erdafitinib

Le principe actif de BALVERSA est l'erdafitinib. Il s'agit d'un inhibiteur de tyrosine kinase pan-FGFR (« fibroblast growth factor receptors » ou récepteur du facteur de croissance des fibroblastes).

L'erdafitinib est utilisé en présence d'altérations du gène du récepteur 3 du FGFR (FGFR3). Ces mutations sont responsables de la prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses. En bloquant l'activité de la protéine FGFR3 anormale à la surface des cellules cancéreuses, ce médicament ralentit la croissance et la propagation du cancer. 

Une supériorité démontrée par rapport à la chimiothérapie

L’étude de phase III (THOR) a démontré la supériorité de l'erdafitinib par rapport à la chimiothérapie (docétaxel ou vinflunine). La cohorte incluait des patients adultes atteints d'un CU localement avancé ou métastatique, ayant des altérations des gènes FGFR et dont la maladie avait progressé pendant 1 ou 2 lignes de traitement systémique comprenant un inhibiteur PD-L1.

Après un suivi médian de 15,9 mois, l'analyse intermédiaire de cette étude montre un bénéfice de l’erdafitinib versus la chimiothérapie :

• sur le critère de jugement principal à savoir la survie globale : HR = 0,64 ; IC95% [0,47 ; 0,88] ; p = 0,0050. La médiane était de 12,1 mois dans le groupe erdafitinib versus 7,8 mois dans le groupe chimiothérapie ;
• sur le critère de survie sans progression : HR = 0,58 ; IC95% [0,44 ; 0,78] ; p = 0,0002. La médiane était de 5,55 mois dans le groupe erdafitinib versus 2,73 mois dans le groupe chimiothérapie ;
• sur le taux de réponse objective : RR = 3,94 ; IC95% [2,37 ; 6,57] ; p < 0,001 ; 45,6 % versus 11,5 %.

Un périmètre de prise en charge restreint aux patients inclus dans l'étude

Dans le traitement en monothérapie des patients adultes atteints de CU non résécable ou métastatique et présentant des altérations génétiques du FGFR3 sensibles au traitement, la Commission de la transparence (CT) a accordé un avis favorable [1] à la prise en charge de BALVERSA uniquement pour les patients suivants :

• ayant précédemment reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 dans le cadre d'un traitement non résécable ou métastatique

Ce profil correspond à celui des patients inclus dans l'étude THOR1.

Dans ce périmètre restreint d'utilisation, le service médical rendu (SMR) par BALVERSA est important, et BALVERSA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV). 

Un traitement de deuxième ligne et plus

Dans la stratégie thérapeutique pour le CU défini précédemment, BALVERSA en monothérapie est un traitement de :

• troisième ligne après une chimiothérapie à base de sels de platine et un anti-PD-1 ou un anti-PD-L1 ;
• OU deuxième ligne après un traitement d’entretien par BAVENCIO (avélumab).

BALVERSA en pratique

BALVERSA est administré en 1 prise quotidienne, à la même heure chaque jour. 

La dose initiale recommandée est de 8 mg par voie orale 1 fois par jour, soit 2 comprimés de 4 mg.

Entre les 14^e et 21^e jours qui suivent le début du traitement à la dose de 8 mg par jour, le taux de phosphates sériques doit être évalué : 

• si le taux de phosphates sériques est inférieur à 9,0 mg/dL (< 2,91 mmol/L) et s'il n'y a pas de toxicité liée au médicament, la dose est augmentée à 9 mg 1 fois par jour ; 
• si le taux de phosphates sériques est égal ou supérieur à 9,0 mg/dL, la dose doit être modifiée conformément aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit (RCP - Tableau 2).

Après le 21^e jour de traitement, le taux de phosphates sériques ne doit pas être utilisé pour orienter la décision d’augmenter la dose.

À vérifier avant de démarrer le traitement

Avant de prescrire BALVERSA, le médecin doit vérifier les éléments suivants : 

• confirmer une ou des altération(s) du gène FGFR3 sensible(s) au traitement, en utilisant un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE et destiné à cet effet. Si un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé ; 
• contrôler le taux de phosphates sériques ; 
• réaliser un examen ophtalmologique initial comprenant un test de la grille d'Amsler, une évaluation du fond d’œil, une mesure de l’acuité visuelle et, si possible, une tomographie par cohérence optique (TCO) ; 
• chez les femmes en âge de procréer, demander un test de grossesse.

À surveiller pendant le traitement

La dose d'erdafitinib doit être ajustée (cf. RCP tableau 1 : paliers de réduction de la dose), ou le traitement suspendu dans les situations suivantes :

• modification des concentrations de phosphates sériques (cf. RCP tableau 2 : modifications de la dose recommandée en fonction des concentrations de phosphates sériques après augmentation de la dose) ;
• survenue de troubles oculaires (cf. RCP tableau 3 : recommandations pour la prise en charge des troubles oculaires) ;
• effets indésirables au niveau des ongles, de la peau et des muqueuses (cf. RCP tableau 4 : modifications recommandées de la dose en cas d'effets indésirables au niveau des ongles, de la peau et des muqueuses) ;
• autres effets indésirables.

Par conséquent, les éléments suivants doivent être étroitement surveillés :

• taux de phosphates sériques :
  • l'hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu et transitoire des inhibiteurs du FGFR. Après le contrôle réalisé en amont du traitement, ce taux est contrôlé tous les mois.
    L'apport alimentaire en phosphates doit être restreint (600-800 mg par jour) et l'utilisation concomitante d'agents susceptibles d'augmenter les taux de phosphates sériques doit être évitée en cas de taux de phosphates sériques ≥ 5,5 mg/dL (1,75 mmol/L).
    L’apport de vitamine D n'est pas recommandé en raison de sa contribution potentielle à l'augmentation des taux de phosphates et de calcium sériques.
  • à l’inverse, une hypophosphatémie peut aussi survenir au cours du traitement. Le taux de phosphates sériques doit être surveillé pendant le traitement et les périodes d’interruption.
• examen ophtalmologique : BALVERSA peut provoquer des troubles oculaires, notamment une rétinopathie séreuse centrale (RSC - terme regroupant le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine [DEPR]) entraînant une altération du champ visuel. Ce traitement expose également à un risque de symptômes de sécheresse oculaire (effet indésirable survenu chez 16,7 % des patients dans les études cliniques).
  Après l'examen réalisé avant le traitement, des examens ophtalmologiques comprenant un test de la grille d'Amsler sont recommandés tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement et tous les 3 mois par la suite, et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels.
  Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients :
  • de 65 ans et plus,
  • présentant des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que les troubles rétiniens, y compris mais sans s'y limiter, la rétinopathie séreuse centrale, la dégénérescence maculaire/rétinienne, la rétinopathie diabétique et les décollements de rétine antérieurs. 
• surveillance des phanères, de la peau et des muqueuses : détection des signes et symptômes de toxicité pour les ongles, ou pour la peau, notamment une sécheresse cutanée, une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une alopécie et un prurit, ou des troubles muqueux. Un recours à des traitements palliatifs ou des soins de support doit être envisagé. 

Consignes à donner aux patients : pamplemousse, soleil, grossesse

Les patients doivent respecter les consignes suivantes : 

• éviter de consommer le pamplemousse et les oranges de Séville (fruit, jus, complément alimentaire), car ces fruits peuvent entraîner une forte inhibition du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation de la quantité d'erdafitinib dans le sang ; 
• être prudents lors de l'exposition au soleil en portant des vêtements protecteurs et/ou en appliquant un écran solaire en raison du risque potentiel de réactions de phototoxicité ;
• utiliser une contraception efficace : 
  • pour les patientes en âge de procréer : utiliser une contraception hautement efficace avant et pendant le traitement, et durant le mois qui suit la dernière prise,
  • pour les patients de sexe masculin : utiliser un moyen de contraception efficace (par exemple, un préservatif) et ne pas donner ou conserver de sperme pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière prise.

Identité administrative

Liste I
Prescription hospitalière réservée aux médecins compétents en cancérologie ou aux spécialistes et services d’oncologie médicale
Surveillance particulière pendant le traitement
BALVERSA 3 mg, flacon de 56 comprimés, CIP 3400930300954, prix public TTC = 8 086,72 euros [2]
BALVERSA 3 mg, flacon de 84 comprimés, CIP 3400930300961, prix public TTC = 9 222,98 euros [2]
BALVERSA 4 mg, flacon de 28 comprimés, CIP 3400930301005, prix public TTC = 6 950,46 euros [2]
BALVERSA 4 mg, flacon de 56 comprimés, CIP 3400930301012, prix public TTC = 9 222,98 euros [2]
BALVERSA 5 mg, flacon de 28 comprimés, CIP 3400930301043, prix public TTC = 7 518,58 euros [2]
Remboursable à 100 % sur ordonnance de médicament d’exception (cf. Encadré) [3]
Agrément aux collectivités (cf. Encadré) [4]
Laboratoire Janssen-Cilag