Surveillance des patients sous clozapine : l'ANSM détaille les nouvelles modalités

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) détaille les nouvelles recommandations de surveillance hématologique applicables chez les patients traités par clozapine (LEPONEX et génériques - cf. Encadré) [1] : 

• nouveaux seuils de polynucléaires neutrophiles (PNN) et suppression de la surveillance de la numération des leucocytes ;
• nouvelle fréquence de surveillance du risque d'agranulocytose liée à la clozapine.

Ces recommandations ont été révisées en juillet 2025, à la suite d'un examen par le Comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (Prac), des risques de neutropénie et d'agranulocytose associés à ce médicament (cf. notre article du 17 juillet 2025).

Les informations des médicaments contenant de la clozapine et les carnets de suivi remis aux patients seront mis à jour pour intégrer ces nouvelles recommandations de surveillance. Une nouvelle version du carnet de suivi sera envoyée aux médecins prescripteurs et aux pharmaciens à partir du mois d’octobre [2]. EDIT du 11 septembre 2025 : la version actualisée du carnet de suivi est en ligne. Seule cette version doit être remise aux patients en initiation de traitement comme à ceux déjà en cours de traitement /FIN EDIT

Nouvelles modalités de surveillance fondées sur les PNN

La révision porte sur les éléments suivants : 

• Suppression de la surveillance de la numération des leucocytes, car la surveillance des PNN est suffisante.
• Mise à jour des seuils du nombre absolu de PNN :
  • Les seuils pour l’initiation et la poursuite du traitement ont été modifiés conformément aux définitions standards de la neutropénie légère (PNN : 1 000-1 500/mm³), modérée (PNN : 500-999/mm³) et sévère (PNN < 500/mm³),
  • L’instauration de la clozapine n’est recommandée que chez les patients présentant des PNN ≥ 1 500/mm³ (1.5x10⁹/L) et chez les patients atteints d’une neutropénie bénigne ethnique confirmée avec des PNN ≥ 1 000/mm³ (≥ 1.0x10⁹/L) ;
• Mise à jour de la fréquence de surveillance des PNN :
  • 1 fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement,
  • puis 1 fois par mois pendant les 34 semaines suivantes (c’est-à-dire jusqu’à la fin de la première année de traitement),
  • puis, à partir de 1 an de traitement sans antécédents de neutropénie : la surveillance des PNN peut être réduite à 1 fois toutes les 12 semaines,
  • puis, à partir de 2 ans de traitement sans antécédents de neutropénie, les PNN doivent être surveillés 1 fois par an.

À chaque consultation, il faut rappeler au patient de contacter immédiatement son médecin si des signes ou des symptômes d’infection se manifestent. Le cas échéant, une mesure des PNN doit être réalisée immédiatement.

Une surveillance supplémentaire des PNN peut être envisagée chez les patients âgés, ou avec un traitement concomitant avec de l’acide valproïque, en particulier à l’initiation du traitement.

Consignes à respecter en présence de neutropénie ou à la reprise du traitement

En fonction de la valeur des PNN, les actions à mettre en place sont les suivantes : 

• patients présentant pendant le traitement une neutropénie légère (1 000-1 500/mm³) qui se stabilise et/ou disparaît par la suite : les PNN doivent être surveillés 1 fois par mois tout au long du traitement. Pour les patients atteints d’une neutropénie bénigne ethnique confirmée, le taux de PNN correspondant est de 500 à 1 000/mm³ (0.5-1.0x10⁹/L) ; 
• patients présentant des PNN < 1 000/mm³ (1.0x10⁹/L), ou < 500/mm³ (0.5x10⁹/L) pour ceux atteints d’une neutropénie bénigne ethnique confirmée :
  • arrêt immédiat du traitement sans réexposition par la suite, 
  • puis surveillance chaque semaine pendant 4 semaines en cas d’arrêt complet du traitement.

En cas de reprise de la clozapine après une interruption de traitement pour des raisons non hématologiques, la surveillance des PNN doit être réalisée selon les recommandations suivantes :

• patients stables (≥ 2 ans de traitement) n’ayant pas présenté une neutropénie : reprise du schéma de surveillance antérieur, quelle que soit la durée de l’arrêt ;
• patients ayant déjà présenté une neutropénie, ou ayant eu un traitement d'une durée de 18 semaines à 2 ans, et dont l'interruption thérapeutique a été ≥ 3 jours à moins de 4 semaines : mettre en place une surveillance plus étroite ; 
• patients ayant déjà présenté une neutropénie, ou ayant eu un traitement d'une durée de 18 semaines à 2 ans, et dont l'interruption thérapeutique a été ≥ 4 semaines : mettre en place une surveillance hebdomadaire et une nouvelle titration.