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Vaccination et Covid-19, trois ans plus tard 

La Covid-19 a été un événement planétaire phénoménal. Mais la mise au point extraordinairement rapide de vaccins ayant permis la vaccination de millions de personnes est aussi sans précédent. Le point trois ans après.

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Des vaccins disponibles en un temps record.

Des vaccins disponibles en un temps record.

Résumé

La pandémie de Covid-19 a été une expérience mondiale inédite. Mais la mise au point de vaccins en un temps record, notamment à ARN messager, et la campagne de vaccination qui s’est ensuivie constituent aussi des événements majeurs.

Beaucoup d’éléments ont pu être recueillis au fil de l’épidémie, concernant l’efficacité vaccinale, les effets secondaires, assortis de diverses polémiques, comme cela a déjà été le cas pour d’autres vaccins.

Trois ans après l’apparition de la Covid-19, il reste encore de nombreuses questions sans réponses à propos des vaccins et l’évolution de l’épidémie est encore incertaine.

Cet article fait suite à une actualité VIDAL déjà publiée intitulée « Covid-19 : trois ans d’histoire ».

Le 1er janvier 2020, le virus de la Covid-19 est encore inconnu. Onze jours plus tard, des scientifiques chinois mettent en ligne la séquence génétique d'un nouveau coronavirus dénommé SARS-CoV-2.

Outre l’expansion fulgurante d’une pandémie (cf. Encadré 1), déclarée telle le 11 mars 2020 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et qui, en moins de six mois, va envahir la planète, la machine qui aboutira en un temps record à la validation de vaccins spécifiques se met immédiatement en route.

À partir de la séquence de l'ADN, il faudra seulement quelques semaines pour identifier un ARN messager (ARNm) codant la protéine Spike du SARS-CoV-2, grâce à une transcription in vitro des matrices d'ADN correspondantes.

L’immense surprise est ensuite venue de la mise au point extrêmement rapide de vaccins. Comment cela a-t-il pu être possible ? Parce qu’il s’agissait en réalité de la poursuite de tentatives précédentes mettant en jeu l’ARNm :

  • En 2013, face à un virus de grippe aviaire (H7N9), cause de quelques cas mortels en Chine, la séquence génétique de la nouvelle souche est établie. Sur cette base, un ARNm spécifique est synthétisé en une semaine ; les premiers candidats vaccins sont testés sur des cellules et deux semaines plus tard sur des souris. Bref, en un mois, on était parvenu à développer un aspirant vaccin [1, page 136].
  • Des travaux ont été menés avec d’autres candidats vaccins contre les virus grippaux, le VIH (2011), le virus de la rage (2017), ainsi que sur le virus respiratoire syncytial (VRS) depuis 2019.

Mais jusqu’à l’irruption massive du SARS-CoV-2, la recherche sur les vaccins (dont la piste de l’ARNm) contre les maladies infectieuses a largement été désertée, peut-être faute d’un espoir de rentabilité [1, page 101].

Encadré 1 - Une pandémie d'un nouveau type

Il est important de souligner que l’homme n’avait jamais observé une maladie de cause inconnue, de début aussi brutal, touchant en quelques semaines plusieurs millions d’individus.

Certes, à titre de comparaison, divers épisodes historiques ont été évoqués dont on est loin d’avoir une connaissance suffisante, en raison de l’état de la science et du manque de communication de l’époque. 

La grippe espagnole de 1918-1920 (virus influenzae H1N1) a été responsable de 50 à 100 millions de morts suivant les évaluations, soit environ 7 % de la population mondiale.

La grippe russe de 1889-1894 est moins connue. Elle aurait été la cause de 1 million de morts, touchant surtout des sujets âgés. Si ces chiffres sont exacts, le même niveau de mortalité que celui de l’épidémie actuelle aurait été atteint soit 1 millième de la population. Mais cette « grippe » fut peut-être due à un coronavirus (OC43) et non à un virus grippal (cf. notre article du 26 novembre 2020).

Il ne faut pas non plus oublier les épidémies de variole qui ont longtemps rythmé le cours de l’histoire.

Les premiers essais

Les essais sur les vaccins contre la Covid-19 débutent dès le mois de juillet 2020. Le premier obtient une approbation provisoire d’usage le 21 décembre 2020 ; le deuxième est autorisé deux semaines plus tard.

La « révolution de l’ARNm » (cf. Encadré 2) est au centre des recherches avec une incroyable promesse de succès. Les travaux scientifiques se bousculent et, le 26 janvier 2021, l’OMS avait comptabilisé à l’échelon mondial 63 candidats vaccins au stade de développement clinique et 173 en évaluation préclinique ! Des chiffres qui ne feront que s’accroître par la suite [2].

Encadré 2 - L’épopée de l’ARN messager

Depuis plus d’un demi-siècle, de nombreuses recherches ont porté sur l’ARN [1, 3, 4, 5].

L’histoire débute avec François Jacob, André Lwoff et Jacques Monod qui recevront en 1965 le prix Nobel pour la « Régulation génétique de la synthèse des enzymes et des virus ». Ce sont eux qui donneront le nom d’ « ARN messager » à cette molécule qui fait le lien entre l'ADN et les protéines.

Leurs travaux font suite à ceux menés depuis 1953 par Francis Crick, James Watson et Maurice Wilkins qui ont conduit à un prix Nobel, décerné en 1962 pour leur « découverte des acides nucléiques et de la conformation de l'ADN », la fameuse double hélice.

Au début des années 1990 se pose la question de savoir si pour élaborer des vaccins contre la grippe, il vaut mieux recourir à de l'ADN ou de l'ARNm. Pour diverses raisons (transport, stabilité, conservation à basse température), l’ARN était plus compliqué à produire et à utiliser, mais il avait l'avantage de ne pas s'intégrer dans le génome, ce qui paraissait un élément décisif sur le plan sécuritaire. Diverses études sont alors engagées pour démontrer la possibilité d’introduire des ARNm dans des cellules afin d’obtenir le développement de protéines antigènes qui déclencheront la réponse immunitaire des lymphocytes T8. La piste retenue pour protéger ces ARNm à la réputation d'instabilité « ingérable » sera celle des liposomes (vésicules formées de lipides, renfermant une substance active). Il va ainsi être montré que l’ARN, protégé par un liposome, peut délivrer les informations nécessaires à la fabrication de protéines-message de l’immunité [6].

Il faut donc le séquençage d’un virus (pour le SARS-CoV-2 ce sera la protéine Spike), pour synthétiser un ARNm qui, encapsulé dans un liposome (il s’agit de nanoparticules dans les vaccins actuels), pourra permettre la fabrication, le transport et l’usage d’un message immunitaire [7].

Au début de l’été 2020, le futur triomphe des vaccins à vecteur ARNm n’est cependant pas encore évident et d’autres types de vaccins sont étudiés. Les essais en cours portent sur (cf. notre article du 8 octobre 2020) :

  • trois vaccins vectorisés : l’un dont le vecteur viral incapable de se reproduire est un adénovirus du chimpanzé (VAXZEVRIA), deux autres dont le vecteur est un adénovirus du rhume humain (le seul disponible en France est JCOVDEN) ;
  • un vaccin inactivé à partir de l'ensemble des protéines virales et adjuvé à l'alumine (SINOVAC) ;
  • un vaccin recombinant protéique composé d'une protéine S privée de son site de clivage (NUVAXOVID) ;
  • deux vaccins à ARNm, futurs vaccins de Pfizer-BioNTech (COMIRNATY) et de Moderna (SPIKEVAX) ;
  • trois vaccins vivants atténués administrés sous forme intranasale font déjà l’objet d’essais.

L’essai clinique de phase III du vaccin de Pfizer-BioNTech débute le 27 juillet. À l’automne de cette même année, 43 538 personnes avaient été incluses, dont 38 985 ayant reçu une deuxième dose du candidat vaccin. Le critère d'évaluation principal était la prévention de la Covid-19 chez des personnes n’ayant pas été infectées par le SARS-CoV-2. Le taux de protection observé sur l'ensemble de la cohorte, au moins 7 jours après la seconde injection, a été de 95 %, avec 8 cas de Covid-19 symptomatiques confirmés dans le groupe vacciné et 162 cas dans le groupe placebo (cf. notre article du 8 décembre 2022).

Les résultats sont tout à fait superposables pour le vaccin Moderna qui sera approuvé deux semaines après (cf. notre article du 17 décembre 2020, mis à jour le 3 juillet 2021).

À cette époque, cependant, on évoque la possibilité que ces vaccins n'aient aucun effet sur la contagiosité des personnes vaccinées qui se contamineraient (et développeraient une forme rhinopharyngée légère, voire asymptomatique) : cette question est toujours d’actualité.

Un succès exceptionnel

En 2023, si le rythme de la mise à disposition de ces vaccins a été variable (les vaccins destinés à être administrés par voie nasale n’étant encore qu’à l’état de projets), les vaccins contre la Covid-19 sont d’ores et déjà des succès exceptionnels. Certes les polémiques se poursuivent et des incertitudes subsistent sur leur efficacité, leur tolérance. Sans oublier qu’il reste encore beaucoup d’inconnues concernant le nombre d’injections, la nécessité de rappels, leur nombre, leur rythme, les voies d’administration, et aussi concernant la capacité des vaccins à garder leur efficacité sur de nouveaux variants. Ce n’est qu’avec le temps et l’évolution de la pandémie que des précisions pourront être apportées.

Aujourd’hui, six vaccins sont disponibles en France alors que le variant Omicron est en cause dans 99 % des nouvelles infections :

  • deux vaccins à ARNm (COMIRNATY et SPIKEVAX) dont la prescription est très largement majoritaire puisqu’elle représente plus de 94 % de l’ensemble des vaccinations (formes bivalentes récentes comprises) ;
  • deux vaccins vectorisés (5,7 %, des prescriptions) : JCOVDEN et VAXZEVRIA ;
  • deux vaccins recombinants (NUVAXOVID et VIDPREVTYN BETA) nettement moins utilisés.

Si l’on se fonde sur les taux de vaccinations effectuées, la vaccination est un formidable succès. Le nombre de doses administrées dans le monde serait de 13,5 milliards, et 65 % de la population mondiale serait complètement vaccinée. En France, il y a eu 155 millions de doses administrées et 80,6 % des Français sont complètement vaccinés. Dans l’Union Européenne, le taux de sujets vaccinés est de 73 % [8].

L’efficacité et la sécurité des vaccins

Trois ans plus tard, que peut-on dire sur l’efficacité des vaccins ? Une revue Cochrane [9] publiée en décembre 2022 a colligé 41 essais randomisés dans le monde, regroupant plus de 400 000 patients et couvrant 10 vaccins approuvés par l’OMS.

Cette revue confirme l’efficacité vaccinale en termes de protection vis-à-vis de l’infection à SARS-CoV-2, notamment contre les formes sévères ou critiques. L’efficacité varie de 67 % à 98 % selon les vaccins. Globalement, les vaccins à ARNm, comme les vaccins vectorisés, commercialisés en France, entraînent une très forte réduction du nombre de personnes présentant des symptômes ou des formes graves de Covid-19.

Cette revue conclut aussi à l’absence d’effets indésirables graves par rapport aux placebos : « En ce qui concerne les vaccins Pfizer et Novavax, il y a une insuffisance de preuves pour déterminer s’il y a une différence entre le vaccin et le placebo, principalement en raison du faible taux d’effets secondaires graves. Les vaccins Moderna, AstraZeneca, Janssen n’entraînent probablement que peu ou pas de différences en termes de nombre d’effets secondaires sérieux » [9, page 4].

Il ne serait toutefois pas raisonnable de rester sur ces conclusions imprécises laissant penser que ces vaccins n’ont pas d’effets indésirables. Selon les données de la pharmacovigilance française au 27 février 2023 [10], plus de 156 millions de doses ont été administrées. Pour l’ensemble des vaccins utilisés en France, un peu plus de 192 000 effets indésirables ont été déclarés, soit 1,2 pour 1 000 doses ; sachant que le terme « cas déclaré » ne signifie pas forcément que l’événement est imputable au vaccin : pour cela, il est nécessaire de réaliser une expertise médicale.

Le rapport de l’ANSM fournit également l’analyse des cas déclarés pour quatre des vaccins actuellement commercialisés en France. Dans les faits, des effets secondaires graves ou durables sont possibles, mais ils sont extrêmement rares (< 1 cas pour 100 000 injections). Ont ainsi été particulièrement surveillés de rares cas d’hypertension artérielle, de myocardites et de péricardites. La survenue de syndromes de Guillain-Barré est aussi fréquemment citée, mais, à ce jour, aucune preuve convaincante n’a permis de démontrer que le vaccin contre le SARS-CoV-2 est susceptible de provoquer un syndrome de Guillain-Barré.

Les polémiques ne datent pas d’hier

Il est certain qu’aucun vaccin n’a conduit à autant de prescriptions en seulement deux années.

A-t-on déjà rencontré pareil engouement, pareil succès ? A-t-on aussi assisté à tant de polémiques ? L’histoire nous montre qu’il y a eu des précédents.

  • Le premier vaccin date du 14 mai 1796 lorsque Jenner inocule « la Vaccine ». Certes la variolisation existait depuis longtemps, mais c’est depuis le geste de Jenner qu’on peut dater l’origine des vaccins. Le retentissement médiatique de cet épisode (dont l’éthique peut nous paraître aujourd’hui douteuse) n’est pas connu. En 1799, le docteur Guillotin milite pour une vaccination systématique. Napoléon fonde la « Société pour l'extinction de la petite vérole par la propagation de la vaccine ». Dès 1805, la vaccination sera appliquée aux armées, et de façon large à la population française. On évalue à  cinq millions le nombre de Français qui étaient vaccinés en 1810. Mais de nombreuses polémiques eurent lieu durant le XIXe siècle autour de cette vaccination qui ne devint obligatoire qu’en 1902… et fut abandonnée en 1979 avec la disparition de la maladie.
  • La première expérimentation humaine du vaccin antirabique de Pasteur, (6 juillet 1885) coïncida avec la guérison du petit Joseph Meister. La médiatisation de cet essai et surtout du suivant, en octobre 1885, eut un impact mondial. Très vite Pasteur voulut créer un établissement vaccinal contre la rage : l’institut Pasteur fut inauguré en 1888 et, dans le monde, plusieurs centres antirabiques se sont ouverts.
  • Il a fallu plus de vingt ans pour que l’efficacité du BCG, aujourd’hui centenaire, soit reconnue. Son réel usage ne débutera qu’à partir de 1940, où plusieurs études ont fourni des preuves de l'utilité du BCG dans la protection contre la tuberculose. Cependant, tous les pays n’ont pas adhéré à cette vaccination qui deviendra obligatoire en France en 1950 : les États-Unis comme les Pays-Bas ont ainsi décidé de ne pas utiliser le BCG en routine. Il faut dire que la variabilité des souches vivantes des premiers vaccins, mais aussi la catastrophe de Lubeck en 1930 (où l’administration de souches de BCG contaminées par une souche insuffisamment atténuée de Mycobacterium a entraîné la mort de plusieurs enfants), invitaient à la prudence.
  • Les vaccins contre la poliomyélite apparus à partir de 1955 eurent aussi un grand retentissement médiatique. En réalité, ces vaccins ne sont arrivés qu’au moment où l’épidémie en cours depuis la fin des années 1940 (en tout cas en France) s’était déjà fortement atténuée.
  • Beaucoup de vaccins n’eurent pas une telle publicité, mais furent et restent de grande importance contre :
    • le tétanos et la diphtérie entrés dans les habitudes depuis longtemps ;
    • la rougeole et les infections à Haemophilus B qui eurent une grande importance pratique ;
    • les oreillons et la rubéole dont le public perçoit moins les conséquences.
  • Puis, il y eut les vaccins à problèmes contre :
    • la coqueluche pour raison de mauvaise tolérance tant que le vaccin complet fut utilisé ;
    • la typhoïde jusqu’en 1980.
  • Les vaccins contre l’hépatite B, les papillomavirus déclenchèrent aussi des polémiques, pas encore tout à fait éteintes.

Des questions restent en suspens 

Des conditions épidémiques particulières

Il faut qu’une épidémie soit d’importance pour que l’élaboration d’un vaccin soit possible. Démontrer l’efficacité d’un nouveau vaccin sur une nouvelle maladie (en l’occurrence une infection) peut certes s’effectuer sur des critères de substitution, principalement la mise en évidence d’une immunité humorale et/ou cellulaire. Mais la certitude est surtout apportée par la démonstration d’une protection clinique contre la maladie. Cela suppose une épidémie active, avec de nombreuses personnes atteintes. C’était le cas lors de l’été 2020 où, en quelques semaines, des essais ont pu démontrer (en incluant quelques dizaines de milliers de personnes) une réduction évidente du nombre de malades.

Sur plus de 40 000 inclusions dans des essais cliniques, il n’a été observé qu’un peu plus d’une centaine de cas d’infection, malgré la portée de l’épidémie.

Ces données rappellent qu’il est difficile d’affirmer rapidement qu’un vaccin est efficace et que cela n’a été le cas dans la Covid-19 que parce que le nombre de sujets contaminés a été très élevé.

Variants et vaccins bivalents

Depuis l’identification de nombreux variants, des vaccins à ARNm bivalents ont été élaborés durant l’année 2022, adaptés aux souches circulantes, avec une activité sur le virus original et sur les variants BA.1 ou BA.4-5 [11]. L’efficacité clinique attendue pour ces nouveaux vaccins bivalents est au moins équivalente, voire supérieure, à celle des vaccins originaux monovalents, sans que cette probable supériorité puisse être actuellement démontrée en vie réelle [12]. Néanmoins, la recommandation officielle est d’utiliser de préférence, pour des doses additionnelles, un vaccin à ARNm bivalent.

Immunité après vaccination et après infection

Des questions se font jour depuis peu autour d’une compétition entre l’immunité acquise après vaccination et celle résultant d’une infection passée. Il n’y a là rien de nouveau : on sait depuis bien longtemps qu’avoir contracté une maladie infectieuse (rougeole, coqueluche, etc.) protège pendant longtemps contre une nouvelle infection. Pour la Covid-19, la question pouvait se poser. Une méta-analyse publiée le 16 février 2023 dans le Lancet [13] montre que la protection par l’infection est équivalente à la protection vaccinale. On pourrait alors se demander s’il ne vaudrait pas mieux attraper la Covid-19 que de se faire vacciner ? La réponse est non ! car les risques de complications graves avec le vaccin sont extrêmement faibles. Ce qui n’est pas le cas avec l’infection.

Et après ?

Le devenir de cette pandémie n’est pas connu. Si la vaccination initiale rapide, urgente, de millions de personne fut indispensable, nul ne sait ce qu’il en sera demain. Cette incertitude apparaît dans l’actualisation de la Haute Autorité de santé (HAS) du 24 février 2023 [14].

Beaucoup de choses peuvent en effet changer concernant la primo-vaccination, le calendrier vaccinal, les rappels. Faudra-t-il un rappel annuel adapté à d’autres variants, comme c’est le cas pour la grippe ?

Un premier signal a été donné par la HAS avec une recommandation d’anticipation des campagnes de vaccination. Il est préconisé de vacciner à l’automne 2023 les personnes les plus à risque de forme grave de la maladie, dont toutes celles âgées de 65 ans et plus [14]. Et aussi de coupler cette vaccination à celle de la grippe, et que la date de début de la campagne contre la Covid-19 soit déterminée par la date de début de la vaccination contre la grippe saisonnière.

En revanche, la primo-vaccination contre la Covid-19 en population générale n’est plus recommandée. Il pourra cependant être nécessaire de mettre en place une nouvelle campagne de vaccination si la situation épidémiologique le justifie.

La recommandation est d’administrer des vaccins bivalents adaptés à Omicron quel(s) que soi(en)t le(s) vaccin(s) administré(s) précédemment.

Si une dose de rappel additionnelle est prévue, le délai à respecter est d’au moins six mois depuis la dernière dose ou infection et ce, quel que soit l’âge et le rang de rappel.

Pour conclure

Si la pandémie de Covid-19 a été un évènement planétaire, la campagne de vaccination du monde entier aussi.

Mais dans quelle mesure cette vaccination de masse a-t-elle permis de limiter la mortalité ? Selon la modélisation publiée dans le Lancet [15] en septembre 2022, le nombre réel de morts en lien avec la Covid -19 auquel on pouvait attendre était de 31 millions : la vaccination aurait ainsi évité 19,8 millions de décès (64 %).

L’irruption des nouveaux vaccins à ARNm, en gestation depuis un quart de siècle, annonce probablement de grandes innovations. Flexibles, rapides à modifier et faciles à produire, ils pourraient devenir un atout important de la médecine du futur. En usage préventif ou thérapeutique, contre des infections courantes comme la grippe, la Covid-19, ou des maladies comme le cancer.

 

Sources

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