ISTURISA : nouvelle alternative thérapeutique dans le syndrome de Cushing endogène

L'arsenal thérapeutique du syndrome de Cushing endogène chez l’adulte compte un nouveau médicament, ISTURISA comprimé pelliculé. 

Désormais commercialisé en pharmacie d'officine et à l'hôpital, il avait été mis à disposition en France par le dispositif d'autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative en 2019, puis d'ATU de cohorte en 2020, pour pallier la rupture de stock de METOPIRONE (métyrapone).

Son principe actif, l'osilodrostat, est nouveau au sein de la classe des anticortisoliques. Il inhibe la 11β-hydroxylase (CYP11B1), l'enzyme responsable de l'étape finale de biosynthèse du cortisol dans la glande surrénale.

ISTURISA est disponible sous trois dosages : 

• ISTURISA 1 mg comprimé pelliculé ;
• ISTURISA 5 mg comprimé pelliculé ;
• ISTURISA 10 mg comprimé pelliculé.

ISTURISA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Évaluation médico-économique d'ISTURISA : SMR important, ASMR mineure

Pour évaluer la demande de prise en charge d'ISTURISA [1], la Commission de la transparence (CT) s'est appuyée notamment : 

• sur les recommandations de traitement citées dans le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) relatif au syndrome de Cushing [2] :  
  • décision de traitement (chirurgical, médical, radiothérapie, ou association) basée sur l'analyse de chaque cas, et discutée dans le cadre d'une prise en charge multidisciplinaire en fonction du diagnostic, du retentissement de la maladie, et des comorbidités,
  • exérèse chirurgicale de la tumeur (lorsqu'elle est bien définie) en première intention,
  • traitement à base de kétoconazole ou de métyrapone envisageable en postopératoire, en cas d'hypercorticisme persistant, de récidives ou d'impossibilité de pratiquer la chirurgie ou de risque opératoire élevé ; 
• sur les résultats d'une étude de phase III, multicentrique, en double aveugle, menée chez des patients ayant une maladie de Cushing majoritairement en échec de la chirurgie, ayant démontré la supériorité de l’osilodrostat versus placebo, sur le critère biologique de normalisation du CLUm (taux de cortisol libre urinaire) à 12 semaines avec :
  • 77 % de répondeurs dans le groupe osilodrostat,
  • 8 % dans le groupe placebo,
  • soit un OR = 43,4 (IC95%= [7,06 ; 343,19] ; p>0,001).

Sur la base des données disponibles, la CT a attribué à ISTURISA : 

• un service médical rendu (SMR) important ;
• une amélioration du service médical rendu (ASMR) mineure (niveau IV).

Dans la stratégie thérapeutique, ISTURISA est considéré comme une option de traitement supplémentaire dans le syndrome de Cushing endogène, au même titre que les spécialités à base de kétoconazole ou de métyrapone, lorsque la chirurgie n'est pas envisageable, après échec de la chirurgie, ou encore dans les formes d'hypercorticisme sévère. 

ISTURISA en pratique 

Une posologie progressive, adaptée au taux de cortisol

La dose initiale recommandée est de 2 mg d’osilodrostat 2 fois par jour (2 comprimés d'ISTURISA 2 fois par jour). 
Pour les patients d’origine asiatique et les patients ayant une maladie du foie, une réduction de la dose initiale à 1 mg 2 fois par jour est recommandée.

La dose peut être progressivement augmentée en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance, afin d'atteindre des taux normaux de cortisol. La dose d'entretien habituelle dans les essais cliniques était comprise entre 2 et 7 mg 2 fois par jour. La dose maximale recommandée est de 30 mg 2 fois par jour (3 comprimés d'ISTURISA 10 mg 2 fois par jour).

Pour l'augmentation de dose, les consignes suivantes sont précisées dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) : 

• augmentation initialement par paliers de 1 ou 2 mg ;
• ne pas augmenter plus de 1 fois toutes les 1 à 2 semaines ; 
• augmentation guidée par le taux de cortisol et la réponse clinique individuelle. C'est pourquoi les concentrations de cortisol (cortisol libre dans les urines des 24 heures, cortisol sérique/plasmatique) doivent être surveillées chaque semaine ou toutes les deux semaines jusqu'au maintien d'une réponse clinique adéquate.

Une diminution de la dose d'ISTURISA est nécessaire (ou une interruption du traitement) dans les situations suivantes :

• si la concentration de cortisol passe en dessous de la limite inférieure de la normale ;
• ou si une diminution rapide des taux de cortisol vers la limite inférieure de la normale est observée ;
• ou si le patient présente des signes ou symptômes évoquant un hypocorticisme (cf. Encadré).

Surveillance des patients 

La surveillance des patients sous ISTURISA porte sur les éléments suivants :

• les concentrations de cortisol ;
• les concentrations d'électrolytes : l'hypokaliémie, l'hypocalcémie ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant de débuter le traitement ; 
• les symptômes associés à l'hypocorticisme : chez ces patients, il convient de surveiller l'hypotension, l'hyponatrémie, l'hyperkaliémie et/ou l'hypoglycémie ;
• la fonction cardiaque : un ECG doit être réalisé avant le début du traitement, dans la semaine qui suit l'instauration du traitement et ensuite si cliniquement indiqué. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT.

ISTURISA chez les femmes enceintes

L'osilodrostat peut être nocif pour le fœtus :

• l'absence de grossesse doit être vérifiée chez les femmes en âge de procréer avant l'instauration le traitement ;
• ces patientes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus ;
• une contraception efficace doit être prescrite pendant le traitement et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement.

Identité administrative

Liste I
Prescription réservée aux médecins compétents en nutrition, aux spécialistes en diabétologie, endocrinologie et médecine interne
Surveillance particulière pendant le traitement
ISTURISA 1 mg comprimé pelliculé, boîte de 60, CIP 3400930198346, prix public TTC = 1 469,56 euros
ISTURISA 5 mg comprimé pelliculé, boîte de 60, CIP 3400930198353, prix public TTC = 5 601,21 euros
ISTURISA 10 mg comprimé pelliculé, boîte de 60, CIP 3400930198360, prix public TTC = 5 874,76 euros
Remboursement à 65 % [3, 4]
Agrément aux collectivités [5]
Laboratoire Recordati Rare Disease