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Le SAHOS a un retentissement sur les activités diurnes, notamment une somnolence et une baisse de la vigilance et des capacités cognitives (illustration).

Le SAHOS a un retentissement sur les activités diurnes, notamment une somnolence et une baisse de la vigilance et des capacités cognitives (illustration).

#Médicaments #Nouvelle Spécialité
Par David Paitraud - Date de publication : 07 juillet 2022

Somnolence diurne associée à un SAHOS : mise à disposition d'OZAWADE comprimé

OZAWADE comprimé pelliculé (pitolisant) est un nouveau médicament indiqué en seconde intention pour améliorer l'éveil et réduire la somnolence diurne excessive chez les patients souffrant d'un syndrome d'apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). 
 
Résumé
Le médicament OZAWADE comprimé pelliculé contient du pitolisant, un antagoniste/agoniste inverse, actif par voie orale, du récepteur H3 de l'histamine. 

OZAWADE est disponible en ville et à l'hôpital, pour améliorer l'éveil et réduire la somnolence diurne excessive (SDE) chez les patients adultes présentant un syndrome d'apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS). Selon l'indication, il s'agit d'un traitement de seconde intention, en cas d'efficacité insuffisante ou d'intolérance au traitement primaire (dont la pression positive continue des voies aériennes [PPC]).

En initiation de traitement, OZAWADE doit être prescrit à l'hôpital par un spécialiste en pneumologie, un titulaire de la formation spécialisée transversale sommeil, ou un médecin exerçant dans les centres du sommeil.
Une réévaluation annuelle du SAHOS est requise. 

OZAWADE est disponible sous deux dosages : 4,5 mg et 18 mg. La posologie initiale est de 4,5 mg par jour. Cette dose peut être augmentée si nécessaire par palier hebdomadaire, à 9 mg puis 18 mg par jour (correspondant à la dose maximale).
OZAWADE doit être pris le matin au cours du petit-déjeuner, et avant midi. 

OZAWADE est agréé aux collectivités et remboursable à 65 %. Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 224,02 euros TTC pour OZAWADE 4,5 mg, et à 235,45 euros pour OZAWADE 18 mg (flacon de 30 comprimés).

Le médicament OZAWADE comprimé pelliculé est un médicament à base de pitolisant (cf. Encadré 1), indiqué pour améliorer l'éveil et réduire la somnolence diurne excessive (SDE) chez les patients adultes présentant un syndrome d'apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS : cf. Encadré 2) dont la somnolence n'a pas été traitée de manière satisfaisante par un traitement primaire du SAHOS tel que la pression positive continue des voies aériennes (PPC) ou ne tolérant pas ce traitement.

Deux dosages sont disponibles :

Avant sa commercialisation effective en France, OZAWADE comprimé pelliculé a bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte, de juin à novembre 2021. Il a reçu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en juillet 2021. 

Encadré 1 - Pitolisant : propriétés pharmacologiques et disponibilité en France
Le pitolisant est un antagoniste/agoniste inverse, actif par voie orale, du récepteur H3 de l'histamine. En bloquant ces récepteurs, il renforce l'activité des neurones histaminergiques cérébraux, un système d'éveil majeur dont les projections s'étendent sur l'ensemble du cerveau. Le pitolisant module également divers systèmes de neurotransmetteurs, augmentant la libération d'acétylcholine, de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau (extrait du RCP).

Encadré 2 - Le SAHOS et ses manifestations cliniques
Le SAHOS correspond à une obstruction fréquente, complète ou partielle, des voies aériennes supérieures au cours du sommeil.
Les principales manifestations sont des apnées ou des hypopnées (réduction de la respiration) provoquant une hypoxémie et des micro-éveils.
Le SAHOS a un retentissement sur les activités diurnes, notamment une somnolence et une baisse de la vigilance et des capacités cognitives.
 
À noter qu'en France, il existe un autre médicament à base de pitolisant, également commercialisé par le laboratoire Bioprojet : WAKIX comprimé pelliculé (4,5 mg et 18 mg).

WAKIX se distingue d'OZAWADE :
  • par son indication : traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie chez l'adulte (cfVIDAL Reco « Narcolepsie et hypersomnie idiopathique ») ;
  • par la dose maximale de pitolisant utilisée dans l'indication de narcolepsie : 36 mg/jour pour WAKIX versus 18 mg/jour pour OZAWADE dans l'indication de SAHOS.

Évaluation médico-économique de la HAS
Dans son avis du 19 janvier 2022 [1], la Commission de la transparence (CT) rappelle que la prise en charge thérapeutique du SAHOS tient compte de sa sévérité  (cf. Tableau ci-dessous).

Tableau - Stades de sévérité du SAHOS par la Société de pneumologie de langue française

Le traitement de référence est la ventilation nasale par pression positive continue (PPC).

Le pitolisant vise à traiter les troubles de veille diurne associés au SAHOS. Il ne constitue pas un traitement de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients présentant un SAHOS.

Les études pivots
L'intérêt du pitolisant pour limiter les symptômes associés à un SAHOS a été principalement évalué dans deux études de supériorité, multicentriques, contrôlées versus placebo, randomisées en double aveugle, en groupes parallèles :  
  • l'étude HAROSA I [2], chez des patients traités par pression positive continue nasale (PPC) depuis au moins 3 mois et se plaignant toujours d'une somnolence diurne excessive (SDE) malgré ce traitement ;
  • l'étude HAROSA II [3], chez des patients refusant d'être traités par PPC et se plaignant toujours d'une somnolence diurne excessive (SDE).

Pour démontrer la supériorité du pitolisant 5, 10 ou 20 mg/jour par rapport au placebo (cf. Encadré 3), le critère de jugement principal retenu était la variation de l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS) entre l'inclusion et la fin de la phase en double aveugle à 12 semaines. L'ESS est un questionnaire évaluant la probabilité de s'endormir dans 8 situations de la vie courante.  

Les patients (adultes) inclus dans ces études présentaient une apnée obstructive du sommeil (AOS) modérée à sévère (excluant les apnées légères).

Encadré 3 - Résultats des études HAROSA I et II
Selon les résultats des études HAROSA, le pitolisant a été supérieur au placebo sur la variation du score de somnolence diurne d'Epworth (ESS) à 12 semaines, chez des patients présentant un SAHOS modéré à sévère, avec une différence moyenne estimée de -2,6 points (IC95% [-3,9 ; -1,4]) à -2,8 points IC95% [-4,0 ; -1,5].

Un SMR important, uniquement pour certains patients
Sur la base des résultats des études HAROSA, la CT a attribué à OZAWADE, dans son avis du 19 janvier 2022 [1], un service médical rendu (SMR) important pour améliorer l'éveil et réduire la SDE, uniquement chez les patients présentant un SAHOS modéré à sévère et étant :
  • soit observants à un traitement primaire du SAHOS tel que la pression positive continue (PPC) et dont la somnolence n'a pas été traitée de façon satisfaisante (échec de la PPC malgré une bonne observance) (population estimée à 111 990 patients) ;
  • soit intolérants à ce traitement (population estimée à 369 200 patients).

Le SMR est jugé insuffisant dans les autres situations cliniques de l'AMM, c'est-à-dire chez les patients présentant :
  • un SAHOS léger ;
  • un SAHOS modéré à sévère et étant non-observants à un traitement primaire du SAHOS tel que la pression positive continue (PPC) avec somnolence persistante.

Une ASMR mineure dans un périmètre restreint par rapport à l'AMM
Par rapport à la spécialité à base de solriamfetol (SUNOSI 75 mg et 150 mg comprimé pelliculé) qui dispose d'une indication identique à OZAWADE dans le cadre du SAHOS, l'amélioration du service médical rendu est mineure (ASMR IV) pour améliorer l'éveil et réduire la SDE :
  • chez les patients observants à un traitement primaire du SAHOS tel que la pression positive continue (PPC), et dont la somnolence n'a pas été traitée de façon satisfaisante ;
  • chez les patients intolérants à un traitement primaire du SAHOS.

Pitolisant ou solriamfetol ? 
Dans la stratégie thérapeutique, la CT n'a pas été en mesure de préciser la place du pitolisant par rapport au solriamfetol, faute de données comparatives entre les deux spécialités OZAWADE et SUNOSI.

Le choix thérapeutique entre ces deux spécialités doit se faire notamment en fonction des caractéristiques des patients, de l'efficacité et du profil de tolérance respectifs des molécules et des contre-indications qui en découlent.


Ce que la CT recommande : corriger tous les éléments d'intolérance à la PPC avant d'envisager le pitolisant
Dans son avis, la CT souligne « la nécessité absolue d'évaluation de l'intolérance au traitement primaire du SAHOS, selon un algorithme rigoureux, avant d'envisager l'instauration du traitement par OZAWADE ».

Avant d'envisager un traitement par pitolisant, toutes les mesures de correction visant à supprimer les causes d'intolérance doivent être mises en œuvre : ajustement/modification du masque, type/taille des sangles, gestion des fuites, régime/niveau de pression (manuelle ou automatique), humidification éventuelle, etc.


OZAWADE en pratique 
Le traitement par OZAWADE doit être initié par un médecin spécialiste du SAHOS et des risques cardiovasculaires (cf. infra : Identité administrative).

Le SAHOS doit être réévalué annuellement.


En cas d'instauration d'un traitement par OZAWADE, le traitement primaire du SAHOS doit être maintenu ou régulièrement proposé chez les patients n'ayant pas toléré le traitement primaire.

Rechercher la dose optimale et réévaluer régulièrement
La dose efficace la plus faible doit être recherchée, sans dépasser 18 mg par jour : 
  • 1re semaine : posologie initiale de 4,5 mg par jour (1 comprimé OZAWADE 4,5 mg) ;
  • 2e semaine : si nécessaire, augmentation à 9 mg par jour (2 comprimés OZAWADE 4,5 mg) ;
  • 3e semaine : si nécessaire, augmentation à 18 mg par jour (1 comprimé OZAWADE 18 mg), ou retour à 4,5 mg (1 comprimé à 4,5 mg) par jour.
La dose peut ensuite à tout moment être diminuée (jusqu'à 4,5 mg par jour) ou augmentée (jusqu'à 18 mg par jour) selon l'évaluation du médecin et la réponse du patient.

Un médicament à prendre le matin, avant midi
La dose quotidienne totale doit être administrée en une seule prise le matin au cours du petit-déjeuner, et avant midi.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pneumologie, ou titulaires de la Formation Spécialisée Transversale Sommeil, ou aux médecins exerçant dans les centres du sommeil
  • Renouvellement non restreint
  • Remboursable à 65 % (cf. Encadré 4) [4
  • OZAWADE 4,5 mg, flacon de 30 comprimés, CIP 3400930232415, prix public TTC = 224,02 euros
  • OZAWADE 18 mg, flacon de 30 comprimés, CIP 3400930232422, prix public TTC = 235,45 euros
  • Agrément aux collectivités (cf. Encadré 4) [5
  • Laboratoire Biporojet Pharma
Encadré 4 - Périmètre de prise en charge d'OZAWADE
Amélioration de l'éveil et réduction de la somnolence diurne excessive (SDE) chez les patients présentant un SAHOS modéré à sévère et étant :
  • soit observants à un traitement primaire du SAHOS tel que la pression positive continue (PPC) et dont la somnolence n'a pas été traitée de façon satisfaisante ;
  • soit intolérants à ce traitement.

Pour aller plus loin
[1] Avis de la Commission de la transparence - OZAWADE (HAS, 19 janvier 2022)

[2] Pépin J-L, Georgiev O, Tiholov R et al. Pitolisant for Residual Excessive Daytime Sleepiness in OSA Patients Adhering to CPAP: A Randomized Trial. Chest, 2021; 159: 1598-1609.
[3] Dauvilliers Y, Verbraecken J, Partinen M et al. Pitolisant for Daytime Sleepiness in Patients with Obstructive Sleep Apnea Who Refuse Continuous Positive Airway Pressure Treatment. A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med, 2020; 201: 1135-1145.
[4] Arrêté d'inscription d'OZAWADE sur la liste des spécialités remboursables (Journal officiel du 24 juin 2022, texte 19)
[5] Arrêté d'inscription d'OZAWADE à l'agrément aux collectivités (Journal officiel du 24 juin 2022, texte 20)

 
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