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Représentation en 3D d’une molécule d’anticoagulant direct (Illustration @Antuch W., Guntert P., Billeter M., Wuthric K. sur Wikimedia).

Représentation en 3D d’une molécule d’anticoagulant direct (Illustration @Antuch W., Guntert P., Billeter M., Wuthric K. sur Wikimedia).

#Médicaments #Nouvelle spécialité
Par David Paitraud - Date de publication : 05 mai 2022

XARELTO : mise à disposition d'une formulation buvable adaptée à l'indication pédiatrique

La gamme de médicaments antithrombotiques XARELTO (rivaroxaban) compte désormais une forme buvable (en granulés pour suspension buvable), adaptée aux posologies de l'indication pédiatrique.
 
Résumé
Une nouvelle spécialité antithrombotique à base de rivaroxaban est disponible au sein de la gamme XARELTO : 
  • XARELTO 1 mg/mL granulés pour suspension buvable
Il s'agit d'une formulation buvable indiquée dans le traitement antithrombotique et la prévention des récidives chez les enfants, de la naissance à 17 ans révolus. 

Conformément à l'indication, XARELTO granulés pour suspension buvable doit être utilisé après au moins 5 jours d'anticoagulation initiale par voie parentérale. 

Les granulés doivent être mélangés avec de l'eau pour reconstituer la suspension buvable. Une fois reconstituée, la suspension buvable est stable pendant 14 jours. 

Deux présentations sont proposées : 
  • en flacon de 100 mL, pour les enfants de moins de 4 kg ;
  • en flacon de 250 mL, pour les enfants de 4 kg et plus.

La suspension buvable doit être administrée avec une des seringues pour administration orale fournies avec le flacon (seringues bleues de 1 mL, 5 mL ou 10 mL). Le choix de la seringue est défini en fonction du poids de l'enfant.

Outre la voie orale, la suspension buvable XARELTO peut être administrée par sonde (nasogastrique ou gastrique). Elle
 doit être prise au cours de l'alimentation (lait maternel ou lait infantile) ou au cours des repas. Chaque dose doit être suivie par la prise d'une quantité de liquide type. 

Pour accompagner les professionnels de santé et prévenir le risque hémorragique associé au rivaroxaban (notamment le risque supplémentaire d'erreur médicamenteuse lié à la reconstitution ou à l'administration de la suspension buvable), plusieurs documents pédagogiques sont mis à disposition (guide de prescription, carte patient, vidéos détaillant les instructions de reconstitution et d'administration).

XARELTO 1 mg/mL granulés pour suspension buvable est agréé aux collectivités et remboursable à 65 %. Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève, selon la présentation, à 14,22 euros TTC le flacon de 100 mL et à 28,36 euros TTC le flacon de 250 mL. 

La gamme de médicaments antithrombotiques XARELTO (rivaroxaban) compte une nouvelle spécialité dont la formulation est adaptée à l'utilisation en pédiatrie : XARELTO granulés pour suspension buvable est indiqué dans le traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention des récidives sous forme d'ETEV, chez les nouveau-nés nés à terme, les nourrissons et les jeunes enfants, les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, après au moins 5 jours d'anticoagulation initiale par voie parentérale (cf. VIDAL Recos «Thrombose veineuse profonde » et « Embolie pulmonaire »).

Pour les nourrissons de moins de 6 mois, le traitement par XARELTO concerne uniquement les nouveau-nés :
  • nés à terme après au moins 37 semaines de gestation ;
  • pesant au moins 2,6 kg ;
  • et ayant reçu au moins 10 jours d'alimentation orale.

Avant de recevoir une autorisation de mise sur le marché (AMM), XARELTO granulés pour suspension buvable a bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) à partir de décembre 2020, en France.

XARELTO granulés pour suspension buvable a également bénéficié d'une autorisation d'accès précoce (AAP) octroyée le 23 septembre 2021 [1].

Le rivaroxaban en pédiatrie
La survenue d'une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est rarement observée en pédiatrie (incidence entre 0,14 et 0,49 pour 10 000 enfants). 

Dans son avis du 2 juin 2021 [2], la Commission de la transparence (CT) estime entre 192 et 671 enfants atteints d'un événement thromboembolique chaque année. La population cible des enfants atteints d'ETEV en France, et susceptible de nécessiter un traitement par anticoagulant, est estimée entre 200 et 700 patients par an. 

Une AMM en pédiatrie pour les deux formulations de XARELTO
XARELTO 1 mg/mL granulés pour suspension buvable a reçu une AMM européenne en 2021
dans le traitement et la prévention des récidives des ETEV chez les enfants :
  • nouveau-nés nés à terme, nourrissons et jeunes enfants, enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans

Au sein de la gamme XARELTO, les spécialités XARELTO 15 mg et XARELTO 20 mg comprimé pelliculé ont également obtenu une extension de leur AMM dans la population pédiatrique, dans cette même indication : 
  • XARELTO 15 mg comprimé : chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans et pesant entre 30 et 50 kg ;
  • XARELTO 20 mg comprimés : chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans et pesant plus de 50 kg.
Malgré l'avis favorable de la CT [2], les indications pédiatriques de XARELTO comprimé ne sont pas remboursables à la date du 5 mai 2022.

Un choix de formulation en fonction du poids

Seule la suspension buvable XARELTO doit être utilisée chez les patients dont le poids corporel est compris entre au moins 2,6 kg et moins de 30 kg.

À partir de 30 kg, la suspension buvable ou les comprimés de 15 mg ou 20 mg de XARELTO peuvent être utilisés.

Évaluation médico-économique du rivaroxaban dans son indication pédiatrique
Pour réaliser l'évaluation médico-économique de XARELTO dans son indication pédiatrique, la CT s'est appuyée sur : 
  • les résultats de l'étude de phase III descriptive Einstein Junior [34], descriptive, randomisée, en ouvert, ayant évalué l'efficacité et la tolérance du rivaroxaban (sous forme de comprimés ou de solution buvable) par rapport à une anticoagulation standard (laissée au choix de l'investigateur), après au moins 5 jours de traitement anticoagulant parentéral initial, chez 500 patients pédiatriques atteints d'une MTEV aiguë confirmée ;
  • les données issues d'une comparaison indirecte, descriptive, entre les résultats observés chez l'enfant après 3 mois de traitement dans l'étude Einstein Junior et ceux des études Einstein chez l'adulte. 

Sur la base des données disponibles, la CT a attribué à XARELTO un service médical rendu (SMR) important, sans amélioration du service médical rendu (ASMR V), dans la prise en charge des ETEV en pédiatrie. 

La Commission souligne « l'utilité de la mise à disposition de ce premier anticoagulant oral direct  (AOD) en solution buvable ainsi que l'intérêt pratique de cette formulation pour une utilisation pédiatrique ».


XARELTO granulés pour suspension buvable : modalités pratiques
XARELTO 1 mg/mL granulés pour suspension buvable est proposé sous deux présentations : 
  • en flacon de 100 mL, pour les enfants de moins de 4 kg ; 
  • en flacon de 250 mL, pour les enfants de 4 kg et plus.
Dans chaque présentation, des accessoires pour reconstituer la suspension (seringue à eau) et pour administrer la suspension (seringues bleues et adaptateur) sont fournis :  
  • avec le flacon de 100 mL : 2 seringues bleues de 1 mL (graduations de 0,1 mL) pour administration orale, 1 adaptateur, 1 seringue à eau de 50 mL pour la reconstitution ;
  • avec le flacon de 250 mL : 2 seringues bleues de 5 mL (graduations de 0,2 mL) et 2 seringues bleues de 10 mL (graduations de 0,5 mL) pour administration orale, 1 adaptateur, 1 seringue à eau de 100 mL pour la reconstitution.

Instructions pour la reconstitution de la suspension buvable
Les granulés doivent être mis en suspension dans de l'eau non gazeuse.

Pour la reconstitution, le volume d'eau à utiliser est :
  • 50 mL pour le flacon de 100 mL ;
  • 100 mL pour le flacon de 250 mL.
Après reconstitution, la suspension buvable contient 1 mg de rivaroxaban par mL. 

Cette suspension de couleur blanche à blanc cassé est stable pendant 14 jours.


Le flacon doit être conservé en position verticale après reconstitution.

Des vidéos éducationnelles [5] décrivant les étapes de reconstitution de suspension buvable sont mises à disposition des professionnels de santé. 

Posologie de XARELTO
La dose et la fréquence d'administration sont déterminées en fonction du poids corporel. 

Les doses de rivaroxaban recommandées chez les patients pédiatriques (des nouveau-nés nés à terme aux enfants âgés de moins de 18 ans) sont détaillées dans la monographie VIDAL de XARELTO granulés pour suspension buvable - Rubrique Posologie et mode d'administration (cf. Tableau ci-dessous). 

 
Tableau - Dose recommandée pour l'utilisation de XARELTO chez les patients pédiatriques, depuis les nouveau-nés nés à terme (après au moins 10 jours d'alimentation orale et pesant au moins 2,6 kg) jusqu'aux enfants âgés de moins de 18 ans

La dose de rivaroxaban doit être réévaluée en tenant compte de l'évolution du poids de l'enfant. Les ajustements de dose doivent être faits uniquement sur la base de changements du poids corporel.

Médicament à prendre avec de la nourriture
La suspension buvable XARELTO doit être prise au cours de l'alimentation (lait maternel ou lait infantile) ou au cours des repas.

Chaque dose doit être immédiatement suivie par la prise d'une quantité de liquide type. Cette quantité de liquide type peut inclure le volume de liquide utilisé pour l'alimentation.

Consignes pour bien administrer la suspension buvable XARELTO
Une fois reconstituée, la suspension buvable XARELTO peut être administrée : 
  • directement par voie orale ;
  • au moyen d'une sonde nasogastrique ou d'une sonde de gastrostomie.

La suspension doit être agitée pendant 10 secondes avant chaque administration.

La suspension doit être prélevée du flacon et administrée à l'aide de la seringue pour administration orale bleue fournie avec le flacon. Trois formats de seringues bleues sont mises à disposition, de 1 mL, 5 mL ou 10 mL :
  • la seringue bleue de 1 mL (avec graduations de 0,1 mL) : chez les patients pesant moins de 4 kg (avec le flacon de 100 mL) ;
  • la seringue bleue de 5 mL (avec graduations de 0,2 mL) : chez les patients pesant de 4 kg à moins de 30 kg ;
  • la seringue bleue de 10 mL (avec graduations de 0,5 mL) : uniquement chez les patients pesant 12 kg ou plus.

EDIT du 30 mai 2022 : avant de prélever la première dose du flacon, la seringue bleue doit être réglée conformément à la dose prescrite. Une fois la dose correcte sélectionnée (le piston bleu est positionné sur le volume requis), la seringue peut être verrouillée en appuyant sur le bouton rouge, recouvert par une étiquette détachable. /FIN EDIT

Un ensemble d'outils pour renforcer le bon usage de XARELTO granulés pour suspension buvable
Pour accompagner les professionnels de santé et les patients au bon usage de XARELTO granulés pour suspension buvable et réduire le risque hémorragique associé au rivaroxaban, l'ensemble des documents a été actualisé : 
  • guide de prescription [6] ;
  • carte patient (incluse dans la boîte) [7].

En outre, ce matériel pédagogique est complété par des vidéos éducationnelles [5] (accessibles via un QR code apposé sur la carte de surveillance patient) détaillant les instructions de préparation et d'administration de cette nouvelle formulation buvable XARELTO.

Le guide de prescription rappelle notamment :
  • les éléments de surveillance des signes de saignement pendant le traitement : chute du taux d'hémoglobine, chute de la pression artérielle, etc. ;
  • les critères d'identification des populations à haut risque de saignement : insuffisance rénale modérée à sévère, syndrome hémorragique congénital ou acquis, hypertension artérielle, etc. ;
  • les situations à risque de saignement : intervention chirurgicale, anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction péridurale/rachidienne, pathologie de type cancer actif, etc.

Identité administrative - XARELTO 1 mg/mL granulés pour suspension buvable
Liste I

Flacon de 100 mL (enfants de moins de 4 kg), CIP 3400930219850, prix public TTC = 14,22 euros 

Flacon de 250 mL (enfants de 4 kg et plus), CIP 3400930219867, prix public TTC = 28,36 euros

Remboursable à 65 % (Journal officiel du 12 avril 2022 - texte 19)

Agrément aux collectivités (Journal officiel du 12 avril 2022 - texte 20)

Laboratoire Bayer Santé

Pour aller plus loin

[1] Autorisation d'accès précoce (AAP) octroyée le 23 septembre 2021 (HAS, 24 septembre 2021).

[2] Avis de la Commission de la transparence - XARELTO granulé pour suspension buvable - Inscription - XARELTO 15 mg et 20 mg comprimé pelliculé - Extension d'indication (HAS, 2 juin 2021).

[3] Lensing AWA, Male C, Young G et al. Rivaroxaban versus standard anticoagulation for acute venous thromboembolism in childhood. Design of the EINSTEIN-Jr phase III study. Thromb J., 2018; 16: 34.

[4] Male C, Lensing AWA, Palumbo JS et al. EINSTEIN-Jr Phase 3 Investigators. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol, 2020; 7: E18-E27.


[5] Vidéos éducationnelles pour la reconstitution et l'administration de la suspension buvable.

[6] Guide de prescription.

[7] Carte patient (incluse dans la boîte).

 
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