COVID-19 : la schizophrénie, deuxième facteur de risque de décès après l’âge

Par Stéphane Korsia-Meffre - Date de publication : 28 avril 2022
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La schizophrénie s’est révélée être le deuxième facteur de risque de décès lié à la COVID-19, après l’âge, même en prenant en compte l’impact des maladies associées. Comment expliquer cette vulnérabilité spécifique ? Quelles leçons en tirer ?
Les personnes âgées schizophrènes ont souffert de l'accès aux soins (illustration).

Les personnes âgées schizophrènes ont souffert de l'accès aux soins (illustration).


Résumé
Depuis le début de la pandémie de COVID-19, de nombreux articles scientifiques se sont penchés sur le cas particulier des personnes atteintes de troubles psychiques sévères et, en particulier, celles souffrant de schizophrénie.

Après des premiers signaux rassurants, diverses études observationnelles et méta-analyses ont depuis montré que cette maladie est un facteur de risque de mortalité important lors d'une infection par SARS-CoV-2, jusqu'à être identifiée comme le deuxième facteur de risque le plus important après l'âge.

Même si la donne a considérablement changé avec l'arrivée des vaccins, il reste intéressant de se pencher sur cette plus grande vulnérabilité qui nous remet en mémoire les dysfonctionnements immunitaires et inflammatoires des personnes schizophrènes, mais également l'impact de cette maladie dans l'accès aux soins, en particulier chez les plus âgés vivant en institution.


Les personnes qui souffrent de troubles psychiques sévères, et en particulier de schizophrénie, présentent un risque aggravé pour certaines comorbidités (maladies métaboliques et cardiovasculaires, obésité, maladies respiratoires, etc., voir par exemple De Hert M et al, 2011 [1]) et de décès (en lien avec leur maladie psychique et/ou leurs comorbidités).

Récemment, une étude observationnelle danoise [
2], ayant porté sur 5,9 millions de personnes (86,5 millions de personnes-années), a montré que le risque de décès est 5,9 fois plus élevé pour les patients atteints de troubles psychiques sévères que pour les personnes ne présentant ni trouble psychique, ni comorbidité, et 2,4 fois plus élevé à comorbidités égales.

Dans le contexte de la COVID-19, malgré des signes plutôt rassurants au tout début de la pandémie [3], il était donc attendu un taux de mortalité plus élevé chez les schizophrènes, en raison des comorbidités plus fréquentes. Si les études observationnelles sur le sujet ont confirmé cette supposition, la surprise provient du fait que l'ajustement des données pour ces comorbidités réduit, mais ne supprime pas complètement la surmortalité. Il semble donc exister, lors de la COVID-19, un surrisque de décès spécifique à la schizophrénie, sans intervention des comorbidités associées.

Un risque de décès augmenté en cas de troubles psychiques sévères
En 2021, plusieurs méta-analyses ont tenté de faire la synthèse des études observationnelles ayant porté sur le risque de décès dû à la COVID-19 chez les personnes atteintes de troubles psychiques (N.B. : toutes les études citées dans notre article ont utilisé des données collectées en 2020, à l'exception de celles sur la vaccination).

Par exemple, une équipe française a analysé les résultats de 16 études observationnelles menées dans 7 pays (N=19 086). Dans cette méta-analyse [
4], le risque de décès dû à la COVID-19 était, selon la méthode employée, multiplié par 1,38 à 1,75 tous troubles psychiques confondus (après ajustement pour les autres facteurs de risque comme l'âge, l'obésité, les maladies cardiovasculaires, le tabagisme, les maladies rénales, la bronchopneumopathie obstructive [BPCO], etc.). Mais en ne prenant en compte que les maladies psychiques sévères (essentiellement psychoses et troubles bipolaires), ce risque était multiplié par 1,67 à 2,26. Aucune augmentation du risque n'a été mise en évidence pour les troubles dépressifs, l'anxiété, les troubles du comportement alimentaire ou les troubles de la personnalité.

Par ailleurs, une étude observationnelle britannique [5] menée sur 447 296 patients (dont 1 925 atteints de schizophrénie, 1 483 de troubles bipolaires et 41 448 de troubles dépressifs, âge moyen 67 ans, 55 % de femmes) a mis en évidence, après ajustement sur les facteurs de risque démographiques et cliniques, une multiplication du risque de décès par 3,14 (IC95% : 1,92-4,81) pour la schizophrénie2,49 (1,30-4,29) pour les troubles bipolaires et 1,62 (1,37-1,91) pour les syndromes dépressifs.

Néanmoins, une excellente revue critique de l'ensemble des études sur le sujet [6], publiée en janvier 2022, montre que les résultats obtenus étaient bien plus fiables pour la schizophrénie que pour les autres troubles psychiques sévères (pour les personnes souhaitant aller plus loin sur le sujet, le tableau I de cette revue critique liste toutes les études et leurs résultats).

Une élévation du risque de décès chez les patients schizophrènes
Comme indiqué précédemment, les données de risque aggravé concernant les personnes schizophrènes sont plus convaincantes que celles portant sur les autres maladies psychiques. Quelques exemples :
  • une étude observationnelle menée dans l'État de New York [7] (7 348 patients, âge moyen 54 ans, 53 % de femmes) a montré, après ajustement pour les autres facteurs de risque, un risque de décès multiplié par 2,67 (IC95% :1,48-4,80) chez les schizophrènes ;
  • une étude observationnelle menée en Israël [8] (groupe de santé Clalit, 29 539 patients schizophrènes, dont 7 708 infectés par SARS-CoV-2, appariés à autant de patients non schizophrènes, âge moyen 51 ans, 49 % de femmes) a montré, après ajustement démographique et clinique, une multiplication du risque d'hospitalisation pour COVID-19 par 1,88 (1,39-2,55) et de décès par 3,14 (1,34-7,36, ajustement uniquement pour l'âge et le sexe) ;
  • sur la même population Clalit, une étude de cohorte longitudinale [9] avec un suivi sur au moins une année, avec courbes de Kaplan-Meier, a montré un risque d'hospitalisation multiplié par 4,81 (3,57-6,48) et de décès multiplié par 2,52 (1,64-3,85) chez les patients schizophrènes ;
  • enfin, une méta-analyse de dix études [10] ayant porté sur 263 000 patients, centrée sur la schizophrénie, a montré une multiplication du risque de décès par 2,22 (1,54-3,20) après ajustement. En plus de la schizophrénie, l'âge et le tabagisme étaient les deux autres facteurs de risque significatifs.

Les personnes schizophrènes âgées, particulièrement vulnérables
Comme indiqué par la méta-analyse portant sur 263 000 patients, ce sont les schizophrènes les plus âgés qui semblent particulièrement touchés par cette augmentation du risque de décès lié à la COVID-19.

En 2021, une étude observationnelle française [11] menée sur 50 750 personnes (âge médian 71 ans, 43 % de femmes), dont 823 schizophrènes, a montré que, passé l'âge de 65 ans, ces patients (qui sont surtout des patientes) ont une probabilité plus faible d'être admis en soins intensifs (risque multiplié par 0,75, 0,62-0,91), mais un risque plus élevé de décès (multiplié par 1,30, 1,08-1,56). Dans cette étude, l'augmentation du risque de décès liée à la schizophrénie n'a été montrée que pour les patients de plus de 65 ans.

Néanmoins, ces résultats peuvent avoir été biaisés par les décisions des institutions qui hébergent les malades âgés. Les auteurs de cette étude notent que « les patients schizophrènes âgés de 65 à 80 ans ont été plus souvent envoyés par les hôpitaux ou les institutions que les patients sans diagnostic de maladie mentale grave, ce qui peut expliquer les mauvais résultats de santé des patients schizophréniques. Une étude française a rapporté que la plupart des patients psychiatriques hospitalisés avec un diagnostic COVID-19 étaient gardés dans des services psychiatriques spécialisés et non dans des hôpitaux généraux ».

Une augmentation du risque de décès compensée par la vaccination
Depuis 2020 (date de collecte de la majorité des données), les vaccins contre la COVID-19 ont considérablement changé la donne en termes de mortalité liée à cette infection. Il en est de même pour les schizophrènes.

Dans l'étude longitudinale menée auprès des patients du groupe Clalit [9], les campagnes de vaccination ont ramené le taux de mortalité des personnes schizophrènes à des valeurs identiques à celles des sujets sans diagnostic de maladie psychique sévère. Le risque d'hospitalisation reste significativement plus élevé que dans la population générale, mais a néanmoins considérablement diminué.

Pourtant, il semble que les campagnes de vaccination aient moins pénétré la population des patients schizophrènes. Selon les données israéliennes, les non-vaccinés représentent 20,7 % des personnes schizophrènes contre 14,5 % de la population générale (p<0,001). De même, 74,7 % des schizophrènes vaccinés ont reçu un premier rappel [12] (« 3e dose ») contre 77,9 % dans la population générale (p<0,001).

En France, le 2 mars 2021, la Haute Autorité de santé a ajouté les troubles psychiatriques dans sa liste des pathologies « à haut risque de décès » [13] et priorisé leur vaccination. À ce jour, nous ne disposons pas de données françaises sur la pénétration de la vaccination chez les schizophrènes.

Augmentation du risque de décès : les hypothèses
Au-delà de l'âge et des comorbidités (en particulier, l'obésité, le tabagisme et les maladies cardiovasculaires, fréquents chez les malades traités par antipsychotiques), comment expliquer l'augmentation du risque de décès malgré les ajustements sur les autres facteurs de risque ?

Trois types d'hypothèses sont présentées par les experts :
  • biologiques ;
  • pharmacologiques ;
  • et liées à l'accès aux soins.
Pour les lecteurs qui souhaitent en savoir plus, l'ensemble de ces hypothèses est clairement détaillé dans un article de synthèse publié en 2021 [14].

Hypothèses biologiques
Dans la recherche de causes biologiques pour expliquer la schizophrénie, il a été constaté à de nombreuses reprises que les personnes qui souffrent de ce trouble psychique sévère présentent des dysfonctionnements immunitaires [15] , en particulier de l'immunité cellulaire. Par exemple, elles ont tendance à présenter une déplétion des lymphocytes NK (Natural Killer) [
14], une activation chronique des cellules de la microglie [14] et une réaction pro-inflammatoire exacerbée [16] lors d'infection.

De plus, lors de travaux sur une éventuelle base génétique à la prédisposition à la schizophrénie, les gènes codant pour des variations du complexe majeur d'histocompatibilité (antigènes leucocytaires humains, HLA) sont ceux les plus fréquemment associés à la schizophrénie [17], et en particulier les gènes codant pour le facteur 4 du complément, impliqué dans la réponse immunitaire innée.

En outre, diverses publications ont mis en évidence un état d'hypercoagulabilité, avec une augmentation des taux circulants d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 (PAI-1), une protéine inhibant la lyse de la fibrine. Sachant que les formes graves de COVID-19 sont souvent caractérisées par la formation de microthromboses, cet état d'hypercoagulabilité pourrait contribuer à l'augmentation du risque de décès chez les personnes schizophrènes infectées par SARS-CoV-2.

Enfin, un expert a proposé d'évaluer la possibilité que la plus forte mortalité des schizophrènes infectés par SARS-CoV-2 soit en lien avec la plus grande prévalence de Toxoplasma gondii [18] chez ces patients (2,7 fois plus élevée que dans la population générale).

Hypothèses pharmacologiques
Pour les pharmacologues, le risque augmenté de décès lors de la COVID-19 pourrait être en partie expliqué par l'action des médicaments antipsychotiques sur l'immunité et la coagulation [19]. En effet, il a été décrit que les sujets qui prennent ces traitements ont un risque augmenté de pneumonie (en particulier chez les personnes souffrant également de BPCO) et de thrombose. Par exemple, la clozapine peut être responsable d'agranulocytose (diminution des neutrophiles) et la rispéridone a montré des effets négatifs sur l'immunité en général.

De plus, lors de traitements par certains antipsychotiques, les schizophrènes ont tendance à produire, après une infection, des taux de cytokines pro-inflammatoires (IL-4, IL-10, IL-17, TNF alpha, interféron gamma) anormalement élevés, phénomène signalé comme aggravant dans l'évolution de la COVID-19.

Hypothèses liées à l'accès aux soins
Enfin, certains auteurs évoquent des hypothèses relatives à l'environnement et l'accès aux soins des personnes souffrant de schizophrénie. Dans leur étude, Fond G et al. (2021) [11] signalent qu' « un retard dans l'accès aux soins hospitaliers peut être évoqué pour expliquer la gravité de la COVID-19 chez les patients schizophrènes, bien que nous ne disposions pas de données préhospitalières. L'existence de barrières dans l'accès aux soins somatiques pour les patients schizophréniques a été décrite dans des études antérieures ».

Fond G 
et al. émettent également la possibilité que, dans une situation de tension pour accéder à des soins intensifs saturés, les sujets âgés schizophrènes puissent avoir été défavorisés en termes de « triage ».

De plus, ils ajoutent que, dans leur étude, « la surreprésentation des patients schizophrènes institutionnalisés […] laisse supposer une perte d'autonomie et probablement un isolement social accru ». Autant de déterminants sociaux de la santé qui ont pu aggraver une vulnérabilité biologique ou pharmacologique.

En conclusion, le taux de mortalité nettement plus élevé des personnes  schizophrènes (surtout les plus âgées) lors de la première année de la pandémie doit nous faire réfléchir sur leur vulnérabilité face aux infections en général et face aux limites de notre système de santé, en particulier pour les patients institutionnalisés.

Stratégies de dépistage, malades enclins à être pris en charge au sein de leur établissement psychiatrique, accès aux hôpitaux généraux et aux soins intensifs, ciblage de la vaccination… autant de points critiques dans la prise en charge des patients schizophrènes face au SARS-CoV-2.

Espérons que l'efficacité de la vaccination contre les formes graves et les décès, y compris dans cette population, ne fera pas oublier le prix payé par ces patients particuliers en 2020 et qu'un travail de réflexion sera mené pour lever ces points critiques avant la survenue d'une prochaine crise sanitaire.

Espérons également que la COVID-19 contribuera à faire avancer la recherche sur les liens entre schizophrénie et troubles immunitaires et inflammatoires, dans l'optique de mieux comprendre cette maladie psychiatrique.

©vidal.fr

Pour aller plus loin
[1] De Hert M, Correll CU, Bobes J et al. Physical illness in patients with severe mental disorders. I. Prevalence, impact of medications and disparities in health care. World Psychiatry, 2011 Feb; 10: 52-77. doi : 10.1002/j.2051-5545.2011.tb00014.x.

[2] Momen NC, Plana-Ripoll O, Agerbo E et al. Mortality Associated With Mental Disorders and Comorbid General Medical Conditions. JAMA Psychiatry, 30 mars 2022 doi : 10.1001/jamapsychiatry.2022.0347.


[3] Hoppenot I. Santé mentale et COVID-19 : premiers retours de terrain. VIDAL Actus, 9 juin 2020.

[4] Fond G, Nemani K, Etchecopa-Etchart D et al. Association Between Mental Health Disorders and Mortality Among Patients With COVID-19 in 7 Countries: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 2021 Nov 1; 78: 1208-1217. doi : 10.1001/jamapsychiatry.2021.2274.

[5] Hassan L, Peek N, Lovell K et al. Disparities in COVID-19 infection, hospitalisation and death in people with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder: a cohort study of the UK Biobank. Molecular psychiatry, 7 décembre 2021. doi : 10.1038/s41380-021-01344-2.

[6] De Hert M, Mazereel V, Stroobants M et al. COVID-19-Related Mortality Risk in People With Severe Mental Illness: A Systematic and Critical Review. Front Psychiatry, 2022 Jan 13; 12: 798554. doi : 10.3389/fpsyt.2021.798554.

[7] Nemani K, Li C, Olfson M et al. Association of Psychiatric Disorders With Mortality Among Patients With COVID-19. JAMA Psychiatry, 2021 Apr 1; 78: 380-386. doi : 10.1001/jamapsychiatry.2020.4442.

[8] Tzur Bitan D, Krieger I, Kridin K et al. COVID-19 Prevalence and Mortality Among Schizophrenia Patients: A Large-Scale Retrospective Cohort Study. Schizophr Bull, 2021; 47: 1211-1217. doi : 10.1093/schbul/sbab012.

[9] Tzur Bitan D, Kridin K, Dov Cohen A et al. COVID-19 hospitalisation, mortality, vaccination, and postvaccination trends among people with schizophrenia in Israel: a longitudinal cohort study. Lancet Psychiatry, 2021 Oct; 8: 901-908. doi : 10.1016/S2215-0366(21)00256-X.

[10] Pardamean E, Roan W, Amartini Iskandar KT et al. Mortality from coronavirus disease 2019 (Covid-19) in patients with schizophrenia: A systematic review, meta-analysis and meta-regression. Gen Hosp Psychiatry, 2022; 61-67. doi : 10.1016/j.genhosppsych.2022.01.010.

[11] Fond G, Llorca PM, Lançona C et al. Mortalité dans la schizophrénie : vers un nouveau scandale sanitaire ? COVID-19 et schizophrénie. Annales Médico-psychologiques, 2021; 179: 353-362.

[12] Tzur Bitan D, Kridin K, Givon-Lavi N et al. COVID-19 Booster Vaccination Among Individuals With Schizophrenia in Israel. JAMA Psychiatry, March 30, 2022. doi : 10.1001/jamapsychiatry.2022.0382.

[13] Stratégie de vaccination contre le Sars-CoV-2 - Actualisation des facteurs de risque de formes graves de la Covid-19 et des recommandations sur la stratégie de priorisation des populations à vacciner. Haute Autorité de santé, 2 mars 2021.

[14] Mohan M, Perry BI, Saravanan P et al. COVID-19 in People With Schizophrenia: Potential Mechanisms Linking Schizophrenia to Poor Prognosis. Front Psychiatry, 2021; 12: 666067. doi : 10.3389/fpsyt.2021.666067.

[15] Steiner J, Jacobs R, Panteli B et al. Acute schizophrenia is accompanied by reduced T cell and increased B cell immunity. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2010;  260: 509-518. doi : 10.1007/s00406-010-0098-x.

[16
Müller N. Inflammation in Schizophrenia: Pathogenetic Aspects and Therapeutic Considerations. Schizophr Bull, 2018 Aug; 44: 973-982. doi : 10.1093/schbul/sby024.

[17] International Schizophrenia Consortium, Purcell SM, Wray NR et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature, 2009 Aug 6; 460: 748-752. doi : 10.1038/nature08185.

[18] Roe K. The link between Toxoplasma gondii infections and higher mortality in COVID-19 patients having schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2022 Feb; 272: 167-168. doi : 10.1007/s00406-021-01341-0.

[19] Vita A & Barlati S. The impact of the Covid-19 pandemic on patients with schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol, 2022; 62-64. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.08.003.

Fond G, Pauly V, Orléans V et al. 
Increased in-hospital mortality from COVID-19 in patients with schizophrenia. Encephale, 2021 Apr;47(2):89-95. doi : 10.1016/j.encep.2020.07.003.

Fond G, Pauly V, Leone M et al. Disparities in Intensive Care Unit Admission and Mortality Among Patients With Schizophrenia and COVID-19: A National Cohort Study. Schizophrenia Bulletin, May 2021; 624-634, doi : 10.1093/schbul/sbaa158.
 

Sources : VIDAL

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