COVID-19 : les promesses de la vaccination intranasale

- Date de publication : 11 mai 2021
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La vaccination intranasale permet d’obtenir une immunité à la fois locale et générale. Dans le contexte du SRAS et du MERS, des vaccins intranasaux ont montré de bons taux de protection dans des modèles animaux. Où en est la recherche d’un vaccin intranasal contre la COVID-19 ?
La recherche continue pour identifier un vaccin intranasal contre la COVID-19 (illustration).

La recherche continue pour identifier un vaccin intranasal contre la COVID-19 (illustration).


Résumé :
À ce jour, l'ensemble des vaccins contre la COVID-19, commercialisés ou proches de l'être, sont des vaccins injectables. Ce mode d'administration est efficace pour obtenir une immunité humorale (anticorps neutralisants, IgG) et cellulaire (lymphocytes B et T), mais, dans la vaste majorité des cas, il ne permet pas d'obtenir une immunité locale des muqueuses respiratoires (IgA). L'immunité ainsi obtenue ne garantit pas que les personnes vaccinées ne seront pas des vecteurs de transmission asymptomatiques.

La vaccination intranasale, par contact direct avec les muqueuses respiratoires, est un moyen d'obtenir à la fois une immunité locale et générale. Cette technique est couramment pratiquée en médecine vétérinaire, mais également pour vacciner les jeunes adultes contre la grippe saisonnière en Amérique du Nord. Dans le contexte du SRAS et du MERS, dus à des coronavirus respiratoires humains, des vaccins intranasaux expérimentaux ont montré de bons taux de protection dans des modèles animaux.

Où en est la recherche d'un vaccin intranasal contre la COVID-19 ? Nous vous proposons un tour d'horizon des pistes poursuivies par les chercheurs et des quelques études de phase 1 en cours dans ce domaine.


L'immunité des muqueuses repose sur divers mécanismes qui relèvent, soit de l'immunité innée (non spécifique), soit de l'immunité adaptative (ou spécifique, humorale et cellulaire).
La réponse immunitaire innée est mise en œuvre via des protéines antimicrobiennes solubles, produites par les cellules épithéliales, et aussi par la réaction de cellules immunitaires capables de reconnaître la présence d'acides nucléiques viraux ou de protéines étrangères, déclenchant alors la production d'interférons et la mise en route de l'immunité spécifique.
Le recrutement local des cellules de l'immunité spécifique (lymphocytes CD4 et CD8, par exemple) sollicite des cellules immunitaires organisées en réseaux disséminés (les « tissus lymphoïdes associés aux muqueuses », ou MALT pour Mucosa Associated Lymphoid Tissue). Dans la sphère respiratoire, ces MALT se situent au niveau du nez (NALT) ou des bronches (inductible BALT), mais aussi au niveau des amygdales et des végétations adénoïdes.
La particularité de l'immunité adaptative mucosale est la production d'immunoglobulines sécrétoires (IgA), présentes à la surface des muqueuses et capables de neutraliser les micro-organismes infectieux, avant qu'ils ne déclenchent une inflammation locale. C'est l'immunité dite « stérilisante », le Graal de la vaccinologie, capable de prévenir à la fois la maladie et la transmission.

Les avantages de la vaccination par contact avec les muqueuses
La vaccination par stimulation directe des muqueuses est connue depuis des décennies. Elle a été largement été utilisée, pour la voie orale, avec le vaccin vivant atténué de la poliomyélite (vaccin Sabin, 3 souches), dont l'efficacité était supérieure à celle de la voie injectable (mais avec un risque plus élevé de mutations neutralisant l'atténuation du virus vaccinal).
Lorsqu'un vaccin est administré par contact avec les muqueuses, il déclenche l'ensemble des réactions immunitaires locales, non spécifiques et spécifiques, ce qui a pour effet, non seulement la production d'IgA mais aussi, si le vaccin est suffisamment efficace, la production d'anticorps neutralisants (IgG) dans le sang, ainsi qu'une réponse immunitaire cellulaire durable. Cet effet global n'est cependant pas systématique et nécessite souvent l'usage d'adjuvants.
À l'inverse, la vaccination par voie injectable (intramusculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale), même lorsqu'elle est efficace pour obtenir des anticorps neutralisants et une immunité cellulaire, est rarement capable de déclencher la production d'IgA au niveau des muqueuses, ce qui nuit à son efficacité, en particulier sur la transmission.
C'est pour cette raison que de nombreux travaux de recherche continuent à évaluer des vaccins par voie orale, sublinguale ou intranasale, contre des maladies infectieuses pour lesquelles nous disposons déjà de vaccins injectables.

La vaccination intranasale, déjà employée en pratique
La vaccination intranasale (par pulvérisation ou inhalation) est déjà largement utilisée en médecine vétérinaire, par exemple chez le chien contre la toux de chenil (vaccin contre différentes souches de Bordetella, un adénovirus et un virus parainfluenza), ou chez la volaille contre la grippe aviaire ou l'infection respiratoire à coronavirus (vaccin vivant atténué et/ou inactivé, avec une modification fréquente du vaccin pour s'adapter aux variants prédominants).

En médecine humaine, la vaccination intranasale a été explorée pour prévenir la grippe saisonnière. Par exemple, le vaccin FLUENZ TETRA est un vaccin vivant atténué intranasal contenant 4 souches de vaccin grippal, 2 de type A (H1N1 et H3N2) et 2 de type B (Yamagata et Victoria). En 2015, sa mise sur le marché a été autorisée dans l'Union européenne pour la vaccination des enfants de 2 à 18 ans. Il est utilisé aux États-Unis et au Canada chez les personnes de 2 à 49 ans (sous le nom de FluMist). En France, il a été commercialisé pour les enfants de 2 à 17 ans jusqu'en 2018 et a récemment été mis à disposition des pharmaciens dans le cadre du stock d'État.
En 2000-2001, un autre vaccin intranasal contre la grippe (NasalFlu, adjuvanté avec une toxine issue d'E. coli) avait été autorisé en Suisse chez les adultes, mais il a rapidement été retiré du marché du fait d'une augmentation significative du risque de paralysie faciale de Bell chez les personnes vaccinées.

La vaccination intranasale dans le SRAS et le MERS
De nombreux travaux ont été menés sur des modèles animaux concernant la vaccination intranasale contre le SRAS (SARS-CoV) et le MERS (MERS-CoV), dus à deux coronavirus respiratoires humains et animaux.
Ainsi, dans le SRAS, des résultats intéressants ont été obtenus chez la souris et le furet avec :
Dans les deux cas, ces vaccins ont montré un taux de protection significatif, y compris lorsque les taux d'IgG sanguins restaient modestes.

Dans le MERS, plusieurs vaccins intranasaux ont montré une efficacité significative chez la souris. Par exemple :
Pour tous ces vaccins, l'immunité mucosale et, le plus souvent, le taux de protection étaient supérieurs lors de l'administration intranasale, comparée à l'administration par injection.
 
Les pistes de vaccination intranasale contre la COVID-19
En s'appuyant sur l'expérience acquise avec SARS-CoV et MERS-CoV, de nombreux vaccinologues ont orienté leurs recherches vers la vaccination intranasale contre SARS-CoV-2.
Il faut auparavant rappeler le problème, lors de l'utilisation d'un vecteur adénoviral recombinant pour vacciner, d'une possible immunité préexistante contre ce vecteur, réduisant l'efficacité du vaccin. Cet écueil a conduit à se tourner vers des adénovirus de chimpanzé, les ChAd, tél ChAdOx1 du vaccin AstraZeneca. Néanmoins, une étude portant sur un vaccin intranasal contre la fièvre Ebola a montré que l'administration intranasale d'un adénovirus recombinant permet de contourner une éventuelle immunité générale préexistante contre ce vecteur, ce qui permet de recourir, pour la vaccination intranasale, à des adénovirus communs comme Ad5, plus problématique à utiliser en vaccination par injection.

À ce jour, de très nombreux candidats vaccins par voie intranasale contre la COVID-19 sont en phase préclinique, voire, pour au moins 3 d'entre eux, en étude clinique de phase 1. Par exemple :
  • un vaccin utilisant l'adénovirus Ad5, codant pour la protéine S de SARS-CoV-2 (non stabilisée en configuration de préfusion, voir en fin d'article), a permis d'obtenir une immunité stérilisante chez la souris lors d'administration intranasale monodose (mais pas lors d'injection intramusculaire), ainsi que chez le furet (administration monodose simultanée par voie intranasale et orale) ;
  • un vaccin utilisant l'adénovirus du chimpanzé ChAd36, codant pour la protéine S stabilisée, administré par voie nasale chez la souris, a permis d'obtenir une immunité stérilisante avec des taux d'IgG, d'IgA et d'immunité cellulaire supérieurs à ceux obtenus par voie intramusculaire ;
  • le vaccin BBV154 (ChAd codant pour la protéine S stabilisée) du laboratoire indien Bharat Biotech est actuellement en étude de phase 1 sur 175 personnes ;
  • le vaccin AdCOVID du laboratoire américain Altimmune (Ad5 codant pour le Receptor Binding Domain de la protéine S) est également en étude de phase 1 sur 180 personnes ;
  • le vaccin MV-014-212 du laboratoire américain Meissa Vaccines (virus respiratoire syncytial (RSV, bronchiolite du nourrisson) vivant atténué codant pour la protéine S) est actuellement en étude de phase 1 sur 130 personnes.
D'autres candidats sont sur les rangs avec des technologies plus inédites :
On le voit, la recherche d'un vaccin intranasal contre la COVID-19 mobilise de nombreuses équipes et des investissements considérables. La raison de cet intérêt provient, bien sûr, des travaux menés sur le SRAS et le MERS, montrant une meilleure efficacité de la vaccination intranasale pour obtenir une immunité locale et stérilisante. Elle se trouve également dans le fait que, à l'exception du vaccin Novavaxaucun des vaccins injectables contre SARS-CoV-2 n'a montré de capacité à obtenir une immunité stérilisante chez les primates non humains.

Le cas particulier du vaccin NDV-HXP-S
Pour clore cet article, nous vous proposons un aparté sur un nouveau type de vaccin particulièrement intéressant, dont l'efficacité par voie intranasale et par voie injectable sera évaluée dans les mois qui viennent : le vaccin NDV-HXP-S.

Dans la description des différents types de vaccins contre la COVID-19, on fait souvent appel à la notion de « protéine S stabilisée en configuration de préfusion ». Cette forme de S est utilisée dans tous les vaccins contre la COVID-19 commercialisés à ce jour, sauf le vaccin AstraZeneca. Parce qu'elle est « figée » dans la position qu'elle adopte avant de se fixer aux récepteurs ACE2 des cellules cibles, la protéine S stabilisée semble produire des anticorps neutralisants de meilleure affinité et, donc, améliorer le taux de protection des vaccins qui l'emploient.
Cette stabilisation est assurée par la substitution de 2 acides aminés de la protéine S « naturelle » par des prolines, d'où l'appellation parfois utilisée de « protéine S-2P ». Malgré son qualificatif de « stabilisée », cette forme de protéine S reste encore variable (mais moins que la forme non stabilisée) et, surtout, sa production industrielle est lourde et coûteuse, avec un assez mauvais rendement.
Plusieurs équipes de recherche ont travaillé à améliorer la stabilisation de la protéine S-2P et ont récemment mis au point une protéine S-6P « superstable » (également appelée HexaPro) où 6 acides aminés ont été substitués par des prolines. Cette nouvelle forme est également 10 fois plus facile à produire industriellement, peut être entreposée à température ambiante et supporte 3 cycles de congélation/décongélation.

La séquence d'ADN codant pour HexaPro a été incorporée à un virus de la maladie de Newcastle (NDV) pour obtenir un nouveau vaccin recombinant, NDV-HXP-S. Chez la souris et le hamster, ce vaccin aurait montré une remarquable efficacité contre la COVID-19 (pas de publication disponible). Mais la grande nouveauté de ce vaccin est que, fondé sur un virus aviaire, il peut être produit dans des œufs, comme le sont les vaccins contre la grippe saisonnière. Ce mode de production est moins coûteux que les cultures cellulaires et il est maîtrisé par de nombreux pays en voie de développement. De plus, si un œuf peut produire 1 ou 2 doses de vaccin antigrippal, il peut produire jusqu'à 10 doses de vaccin NDV-HXP-S ! Une aubaine pour obtenir un vaccin accessible à tous, dans tous les pays.

NDV-HXP-S est entré en études cliniques, par voie injectable, en Thaïlande, au Vietnam et au Brésil (sous le nom de ButanVac). De plus, une version intranasale va être évaluée au Mexique par le laboratoire Avi-Mex. Dans les deux cas, le vaccin est administré associé à un adjuvant, CpG 1018. Cet adjuvant est composé de dinucléotides cytosine-guanine, rares dans l'ADN des mammifères, mais fréquents dans celui des bactéries, et capables de provoquer une réponse immune innée, via les récepteurs Toll-like 9 (TLR9), avec production d'interféron gamma et déclenchement d'une réponse immunitaire adaptative (spécifique). Cet adjuvant est déjà utilisé dans un vaccin contre l'hépatite B, HEPLISAV-B, qui a reçu une autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne le 18 février 2021.
Par ailleurs, les équipes à l'origine d'HexaPro travaillent déjà à l'identification d'une protéine S encore plus stable, pour une version améliorée de ce vaccin déjà innovant.

En conclusion, dans le contexte des infections respiratoires, dont la COVID-19, la vaccination intranasale est très certainement une piste à poursuivre dans la recherche d'une immunité stérilisante. Facile et peu coûteux à administrer, plus facile à produire (dans le cas du vaccin NDV-HXP-S), un vaccin intranasal pourrait constituer une option idéale pour généraliser la vaccination à tous les pays, quels que soient leurs moyens financiers ou l'état de leurs structures sanitaires.
Mais divers écueils pourraient freiner cette recherche :
  • l'éventuelle nécessité d'un adjuvant, avec ses risques supplémentaires d'effets indésirables (comme observé avec le vaccin NasalFlu) ;
  • la décroissance de la pandémie de COVID-19, qui va rendre de plus en plus difficile le déroulement de vastes études cliniques de phase 3 comme celles menées à ce jour ;
  • la généralisation de la vaccination par voie injectable, qui pourrait rendre le marché des vaccins contre SARS-CoV-2 moins intéressant pour les investisseurs (mais l'éclosion de nouveaux variants plus transmissibles ou plus pathogènes pourrait rebattre les cartes dans ce domaine).
Il sera intéressant de suivre de près les essais de phase 1 en cours, pour mieux apprécier les qualités et les défauts propres à ce type de vaccination.

©vidal.fr

Pour aller plus loin
Vaccination intranasale chez les animaux
Reagan KL & Sykes JE. Canine Infectious Respiratory Disease. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2020 Mar;50(2):405-418.

Hadjinoormohammadi A. What chickens can tell us about living with COVID-19. Pursuit, Université de Melbourne. 26 janvier 2021.

Vaccination intranasale contre la grippe
FLUENZ TETRA, vaccin tétravalent contre la grippe saisonnière de l'enfant (virus grippal réassorti, vivant atténué), Haute Autorité de santé, 17 septembre 2015.

Grippe : mise à disposition de 2 millions de vaccins issus du stock d'État, VIDAL Actus, 24 novembre 2020.

Mutsch M, Zhou W, Rhodes P et al. Use of the inactivated intranasal influenza vaccine and the risk of Bell's palsy in Switzerland. N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):896-903.

 
Essais de vaccination intranasale dans le SRAS
Roper RL & Rehm KE. SARS vaccines: where are we? Expert Rev Vaccines. 2009; 8(7): 887–898.

Hu MC, Jones T, Kenney RT et al. Intranasal Protollin-formulated recombinant SARS S-protein elicits respiratory and serum neutralizing antibodies and protection in mice. Vaccine. 2007 Aug 21; 25(34): 6334–6340.

Jones T, Cyr S, Allard F et al. Protollin: a novel adjuvant for intranasal vaccines. Vaccine. 2004 Sep 9;22(27-28):3691-7.

Qu D, Zheng B, Yao X et al. Intranasal immunization with inactivated SARS-CoV (SARS-associated coronavirus) induced local and serum antibodies in mice. Vaccine. 2005 Jan 4;23(7):924-31.

Essais de vaccination intranasale dans le MERS
Kim HJ, Kwak HW, Kang KW et al. MERS-CoV Spike Protein Vaccine and Inactivated Influenza Vaccine Formulated with Single Strand RNA Adjuvant Induce T-Cell Activation through Intranasal Immunization in Mice. Pharmaceutics. 2020 May; 12(5): 441.

Jia W, Channappanavar R, Zhang C et al. Single intranasal immunization with chimpanzee adenovirus-based vaccine induces sustained and protective immunity against MERS-CoV infection. Emerg Microbes Infect. 2019;8(1):760-772.

Li K, Li Z, Wohlford-Lenane C, et al. Single-Dose, Intranasal Immunization with Recombinant Parainfluenza Virus 5 Expressing Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) Spike Protein Protects Mice from Fatal MERS-CoV Infection. mBio. 2020 Apr 7;11(2):e00554-20.

 
Kim MH, Kim HJ & Chang J. Superior immune responses induced by intranasal immunization with recombinant adenovirus-based vaccine expressing full-length Spike protein of Middle East respiratory syndrome coronavirus. PLoS One. 2019 Jul 22;14(7):e0220196.

Essais de vaccination intranasale dans la COVID-19
Croyle MA, Patel Ami, Tran KN et al. Nasal delivery of an adenovirus-based vaccine bypasses pre-existing immunity to the vaccine carrier and improves the immune response in mice. PLoS One. 2008;3(10):e3548.

Wu S, Zhong G, Zhang J et al. A single dose of an adenovirus-vectored vaccine provides protection against SARS-CoV-2 challenge. Nature Communications Volume 11, 4081 (2020).


Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP et al. A Single-Dose Intranasal ChAdVaccine Protects Upper and Lower Respiratory Tracts against SARS-CoV-2. Cell 183, 169–184, 1er octobre 2020

BBV154, Bharat Biotech

Safety and Immunogenicity of an Intranasal SARS-CoV-2 Vaccine (BBV154) for COVID-19, Clinical trials.gov

King RG, Silva-Sanchez A, Peel JN et al. Single-dose intranasal administration of AdCOVID elicits systemic and mucosal immunity against SARS-CoV-2 in mice. bioRxiv, 11 octobre 2020.

Safety and Immunogenicity of AdCOVID in Healthy Adults (COVID-19 Vaccine Study), ClinicalTrials.gov

Safety and Immunogenicity of an Intranasal RSV Vaccine Expressing SARS-CoV-2 Spike Protein (COVID-19 Vaccine) in Adults. ClinicalTrials.gov

Suna W, Leistg SR, McCroskerya S et al. Newcastle disease virus (NDV) expressing the spike protein of SARS-CoV-2 as a live virus vaccine candidate. EBioMedicine 62 (2020) 103132

Intravacc annonce des données précliniques positives pour son vaccin en spray nasal contre le SRAS-CoV-2, PRNewswire, 8 avril 2021

University of Waterloo developing DNA-based COVID-19 vaccine. Waterloo University, 16 avril 2020.

Ku MW, Bourgine M, Authié P et al. Intranasal vaccination with a lentiviral vector protects against SARS-CoV-2 in preclinical animal models. Cell Host & Microbe 29, 236–249, 10 février 2021.

Sur le vaccin Novavax
Vaccin Novavax NVX-CoV2373 : un nouveau venu sur le podium ?, VIDAL Actus, 11 février 2021.

Sur le vaccin NDV-HXP-S
Hsieh CL, Goldsmith JA, Schaub JM et al. Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes. Science, Vol. 369, Issue 6510, pp. 1501-1505, 18 septembre 2020.

Zimmer C. Researchers Are Hatching a Low-Cost Coronavirus Vaccine. New York Times, 5 avril 2021.

Assess the Safety and Immunogenicity of NDV-HXP-S Vaccine in Thailand. ClinicalTrials.gov

Heplisav B - EPAR - Medicine Overview, European Medicine Agency, 1er mars 2021.

Sources : VIDAL

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