VIH : DOVATO, première association fixe de dolutégravir et lamivudine

Par DAVID PAITRAUD -
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DOVATO 50 mg/300 mg comprimé pelliculé est une nouvelle association fixe d'antiviraux d'action directe, indiquée dans le traitement de l'infection par le VIH. 
Il associe pour la première fois fois du dolutégravir (50 mg) et de la lamivudine (300 mg), des principes actifs entrant respectivement dans la formulation de TIVICAY et d'EPIVIR (et génériques), déjà commercialisés en France.

DOVATO peut être utilisé chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg, à la posologie recommandée de 1 comprimé par jour.

DOVATO est remboursable à 100 %, agréé aux collectivités et inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %, dans un périmètre d'utilisation plus restreint que celui de l'AMM (autorisation de mise sur le marché). Son prix public (hors honoraire de dispensation) s'élève à 606,59 euros (30 comprimés).
Représentation en 3D de rétrovirus (illustration).

Représentation en 3D de rétrovirus (illustration).


Association fixe d'antiviraux d'action directe, DOVATO 50 mg/300 mg comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), chez l'adulte et l'adolescent âgé de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg, sans résistance connue ou suspectée à la classe des inhibiteurs d'intégrase, ou à la lamivudine (cf. VIDAL Reco "Infection par le VIH").

Il s'agit, au sein de l'arsenal thérapeutique contre le VIH, de la première bithérapie orale fixe associant le dolutégravir (50 mg) et la lamivudine (300 mg).
Elle vient en complément des autres médicaments actuellement commercialisés et contenant:

DOVATO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

DOVATO : SMR important dans un groupe de patients plus restreint que l'AMM
Dans son avis du 8 janvier 2020, la Commission de la Transparence a évalué l'efficacité et la sécurité de DOVATO sur la base des études suivantes : 
  • GEMINI 1 et GEMINI 2 : il s'agit de 2 études cliniques de phase III de non-infériorité, randomisées, en double-aveugle, comparant la bithérapie dolutégravir/lamivudine en association libre (TIVICAY et EPIVIR), à la trithérapie dolutégravir + ténofovir/emtricitabine chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. Le critère principal de jugement était la proportion de patients ayant une charge virale d'ARN VIH-1 inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 ;
  • TANGO : il s'agit d'une étude clinique de phase III de non-infériorité randomisée, ouverte, comparant DOVATO (association fixe) à une trithérapie (dont ténofovir alafénamide) chez des patients infectés par le VIH-1 et contrôlés virologiquement par cette trithérapie. Le critère de jugement principal était l'échec virologique défini par la proportion de patients ayant une charge virale d'ARN VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/mL à la semaine 48 ;
  • Étude 204994 de bioéquivalence pharmacocinétique de DOVATO par rapport à l'administration libre des deux composants (dolutégravir + lamivudine).

Selon les résultats de ces études, la non-infériorité de DOVATO a été démontrée par rapport aux trithérapies conventionnelles, chez des patients naïfs et chez des patients prétraités dont la charge virale est indétectable (< 50 copies/mL) et sans antécédent d'échec ou de résistance, en termes de réponse immunovirologique.
La Commission considère que
 la transposabilité de ces résultats est limitée chez les patients ayant un taux de CD4 bas (<= 200 cellules/mm3 ) et chez ceux ayant une charge virale très élevée (> 100 000 copies/mL). Par ailleurs, DOVATO n'a pas été comparé à la bithérapie dolutégravir/rilpivirine (JULUCA), indiquée chez les patients prétraités et virologiquement contrôlés.

Sur la base des données disponibles, la Commission de la Transparence a attribué à DOVATO un SMR (service médical rendu) :
  • important :
    • chez les patients naïfs de traitement, ayant plus de 200 CD4/mm3, une charge virale (CV) inférieure à 100 000 copies/mL et sans résistance connue ou suspectée vis-à-vis de l'une des deux molécules,
    • pré-traités, ayant de façon stable une CV inférieure à 50 copies/mL depuis au moins 1 an, plus de 350 CD4/mm3 et sans résistance connue ou suspectée vis-à-vis de l'une des deux molécules.
  • insuffisant dans les autres populations de l'AMM (autorisation de mise sur le marché).

Une ASMR (amélioration du service médical rendu) de niveau IV a été attribuée.
La Commission note que la barrière génétique de résistance du dolutégravir est élevée (absence de résistance observée dans les études) et que le profil de tolérance et d'interactions médicamenteuses de DOVATO est relativement favorable. Elle tient compte, par ailleurs, dans son avis du fait que la réduction de l'exposition médicamenteuse avec cette bithérapie devrait améliorer la toxicité à long terme liée aux thérapies à base de 3 ou 4 médicaments. 

DOVATO en pratique : 1 comprimé par jour
La posologie chez l'adulte et l'adolescent est de 1 comprimé de DOVATO 50 mg/300 mg par jour, avec ou sans nourriture. 

Le dolutégravir est disponible séparément dans le cas où une adaptation posologique serait indiquée en raison d'interactions médicamenteuses (par exemple, rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis, étravirine [sans inhibiteur de protéase boosté], éfavirenz, névirapine, ou tipranavir/ritonavir).


Attention au risque tératogène du dolutégravir
Le dolutégravir expose à un risque potentiel de malformation congénitale (anomalie de fermeture du tube neural) au moment de la conception et du premier trimestre de la grossesse. Une alerte de pharmacovigilance à été lancée en 2018 (notre article du 29 mai 2018). Suite à ce signal de pharmacovigilance, l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) recommande : 
  • de ne pas prescrire le dolutégravir à une femme envisageant une grossesse,
  • de rechercher une grossesse (test de grossesse) avant d'initier un traitement par dolutégravir, 
  • de mettre en place une contraception chez les femmes en âge de procréer et traitées par dolutégravir. 
Une prise de poids a également été rapportée avec le dolutégravir (signalement des associations de patients). Cet effet secondaire est également constaté dans les essais GEMINI 1 et GEMINI 2 évaluant DOVATO. 

Pour aller plus loin
Encadré - Périmètre de prise en charge de DOVATO
Remboursable uniquement chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg :
  • Naïfs de traitement, ayant plus de 200 CD4/mm3, une charge virale (CV) inférieure à 100 000 copies/mL et sans résistance connue ou suspectée vis-à-vis de l'une des deux molécules.
  • Pré-traités, ayant de façon stable une CV inférieure à 50 copies/mL depuis au moins un an, plus de 350 CD4/mm3 et sans résistance connue ou suspectée vis-à-vis de l'une des deux molécules.


Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - DOVATO (HAS, 8 janvier 2020)

Sur VIDAL.fr
VIH, dolutégravir et grossesse : risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube neural (29 mai 2018)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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