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Il y a 100 ans : l’encéphalite léthargique, un fléau oublié

Dans les années 1920, peu après la pandémie de grippe espagnole, des centaines de milliers de personnes sont décédées d’une maladie oubliée aujourd’hui, l’encéphalite léthargique. Retour sur cette mystérieuse affection.

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L'épidémie d'encéphalite léthargique a flambé dans le sillage de celle de la grippe « espagnole ».

L'épidémie d'encéphalite léthargique a flambé dans le sillage de celle de la grippe « espagnole ». Wikimedia Commons

Résumé

Qui se souvient de l’épidémie d’encéphalite léthargique qui a fait trembler les pays industrialisés entre 1917 et 1926 ? Pendant une dizaine d’années, des millions de personnes, en particulier des enfants, des adolescents et de jeunes adultes, ont soudainement développé des troubles narcoleptiques intenses accompagnés de paralysies oculaires et de troubles obsessionnels compulsifs, évoluant vers le décès pour 30 à 40 % d’entre eux.

Également connue sous le nom d’encéphalite épidémique de von Economo-Cruchet, cette maladie a probablement provoqué entre 500 000 et 1 million de décès, et pourrait avoir fait le lit de centaines de milliers de cas de syndromes parkinsoniens au cours des décennies suivantes. Ce n’est que récemment que des pistes sérieuses ont vu le jour sur les causes de cette encéphalite particulière qui ne subsiste aujourd’hui que sous forme de cas sporadiques.

Au-delà de son intérêt historique, la recherche sur l’encéphalite léthargique révèle des éléments intéressants sur les maladies auto-immunes déclenchées par une infection. Mais des questions demeurent. En effet, depuis un siècle, aucun autre événement de ce type n’a été observé, alors qu’il semble que ces épidémies aient été relativement fréquentes au cours des siècles passés, le plus souvent dans le sillage de pandémies virales.

En avril 1917, à quelques jours d’intervalle, en France et en Autriche, deux médecins signalent ce qu’ils pensent être une nouvelle maladie épidémique.

En France, René Cruchet (1875-1959) rapporte qu’une quarantaine de soldats blessés reçus dans son centre à Bar-Le-Duc présentent une étrange « encéphalomyélite subaiguë », mêlant hypersomnolence, paralysies transitoires des muscles oculaires et, chez certains patients, une altération rapide de l’état général menant au décès [1].

En Autriche, Constantin von Economo (1876-1931), neurologue haut en couleur, aviateur et aérostier, rapporte 7 cas similaires et baptise cette nouvelle maladie « encéphalite léthargique » [2], terme qui sera celui adopté par la communauté internationale lorsque, dans les années 1920, cette affection flambera à travers le monde, occasionnant entre 500 000 et 1 million de décès (un chiffre difficile à établir précisément en raison de la mortalité due à l’épidémie de grippe espagnole en 1918-1919). Le dictionnaire de l’Académie de médecine la désigne comme « encéphalite épidémique de von Economo-Cruchet ».

À l’origine de plus de 9 000 articles scientifiques entre 1917 et 1939, l’encéphalite léthargique disparaîtra, dans sa forme épidémique, dès la fin des années 1920. Aujourd’hui, elle subsiste sous forme de rares cas sporadiques [3, 4] et la grande majorité des professionnels de santé n’ont jamais entendu parler de ce qui a été, il y a un siècle, un fléau redouté, succédant à celui de la grippe dite « espagnole ».

Symptômes, évolution et séquelles de l’encéphalite léthargique

L’encéphalite léthargique touchait des personnes plutôt jeunes (50 % des cas avaient entre 10 et 30 ans), sans distinction de sexe. Après avoir observé des milliers de cas, von Economo a décrit 3 formes cliniques [5, 6] :

  • « somnolento-ophtalmoplégique », la forme primaire, où sont associés des troubles de la vigilance (hypersomnie, narcolepsie où le patient peut être réveillé), des troubles oculomoteurs asymétriques (paralysie oculaire), voire une ptose des paupières. Dans de nombreux cas, ils apparaissent rapidement après des symptômes pseudogrippaux avec, fréquemment, une pharyngite ;
  • « hyperkinétique » où le patient est agité, voire souffre de mouvements involontaires (dystonie, chorée) ;
  • « amyostatique-akinétique », survenant plus tard dans la maladie, évoquant un syndrome parkinsonien, avec mutisme akinétique et catatonie.

Dans les années 1920, la description de la forme « akinétique » est venue s’enrichir d’un nouveau symptôme caractéristique, les crises oculogyres : pendant quelques minutes, les yeux du patient se bloquent vers le haut ou sur le côté, avec parfois des convulsions du cou ou du haut du corps. Des troubles psychiatriques sont aussi fréquemment constatés lors de l’encéphalite léthargique : troubles obsessionnels compulsifs, psychose, exacerbation de la libido, troubles de l’humeur, etc.

Pendant la phase aiguë, l’état des patients tend à s’aggraver avec, pour beaucoup, une évolution vers un coma. En 1931 [7], von Economo fait le bilan des cas dont il avait eu connaissance : 14 % de récupération complète, 26 % de récupération partielle, mais n’empêchant pas de travailler, 20 % d’invalidité chronique et… 40 % de décès ! L’encéphalite léthargique était justement redoutée. Chez certains patients, la maladie provoquait une forme chronique de narcolepsie qui pouvait durer plusieurs décennies : dans les années 1960 et 1970, dans les hospices d’Europe et d’Amérique du Nord, subsistaient encore des patients qui avaient été des victimes de cette encéphalite dans les années 1920 et qui ne s’étaient jamais vraiment « réveillés ».

Une maladie à l’origine de lésions caractéristiques

On doit à von Economo [7] une description précise des lésions cérébrales constatées lors d’encéphalite léthargique : une inflammation de la substance grise du tegmentum (une région du mésencéphale adjacente à la substance noire) et des ganglions de la base, des zones impliquées dans la posture et les mouvements volontaires, et proches des noyaux oculomoteurs.

Les personnes ayant survécu à l’encéphalite léthargique (même de faible sévérité) semblent avoir été nombreuses à développer un syndrome parkinsonien, parfois 40 ans après la phase aiguë, le plus souvent dans les 5 ans. Certaines sources suggèrent que, pendant les années 1920-1940, la moitié des syndromes parkinsoniens pourraient avoir été liés à l’épidémie d’encéphalite léthargique [8]. Mais, à ce jour, le lien de causalité entre ces deux affections n’a pas été prouvé : il existe des régions du monde touchées par cette encéphalite où les médecins locaux n’ont pas signalé d’augmentation ultérieure de la prévalence de la maladie de Parkinson.

Pourtant, comme suggéré par von Economo, il existe des bases anatomiques à ce lien putatif, l’encéphalite léthargique touchant préférentiellement des régions du cerveau impliquées dans les syndromes parkinsoniens (substance noire, ganglions de la base, etc.).

Quels traitements ont-ils été administrés ?

À l’époque de Cruchet et de von Economo, aucun traitement spécifique n’avait été identifié contre l’encéphalite léthargique. La prise en charge était symptomatique, avec les moyens disponibles [1].

En 1969, peu après la découverte des effets de la lévodopa (L-DOPA) contre la maladie de Parkinson, un célèbre neurologue américain, Oliver Sacks, a exploré les effets de ce nouveau traitement chez des personnes narcoleptiques depuis les années 1920 à la suite d’une encéphalite léthargique. Dans un premier temps, ce traitement a « réveillé » des patients qui ont retrouvé un comportement psychomoteur et locomoteur proche de la normale. Mais, assez vite, sont apparus des tics, des hyperkinésies et des dyskinésies très invalidantes, ainsi qu’une importante instabilité émotionnelle. Oliver Sacks a alors été contraint d’arrêter le traitement et les patients retournèrent à leur état catatonique initial (sur ce sujet, le rédacteur recommande la lecture du livre du Dr Sacks sur cette expérience [9] et le visionnage du film qui en a été tiré en 1991 [10]).

Aujourd’hui, le traitement des cas sporadiques d’encéphalite léthargique repose sur l’administration d’antiparkinsoniens [3], de neuroleptiques, voire sur une sédation prolongée par le propofol [4] , ainsi que de corticostéroïdes (en lien avec l’hypothèse auto-immune, cf. ci-dessous [11]). Les cas de syndrome parkinsonien postencéphalite sont traités à l’aide de médicaments antiparkinsoniens, et même par stimulation profonde du mésencéphale [12]).

Le mystère de l’origine de l’encéphalite léthargique

Depuis un siècle, et malgré les connaissances de ses effets délétères sur le mésencéphale et les ganglions de la base, l’origine de l’encéphalite léthargique est restée un mystère. Si von Economo a postulé dès ses premières publications une origine infectieuse, celle-ci a été mise en doute par le fait que, même si les années 1920 ont vu une diffusion épidémique de la maladie, celle-ci ne semblait pas se transmettre aux proches des personnes malades, ni aux soignants. Seule exception, un pensionnat de jeunes filles anglais où, parmi 21 pensionnaires, 12 ont développé simultanément cette encéphalite (causant 6 décès) [6].

Le premier agent infectieux suspecté a, bien évidemment, été le virus de la grippe A(H1N1), responsable de l’épidémie de grippe espagnole. Mais le neurologue autrichien doutait de la réalité de cette cause : selon ses recherches, les premiers cas de cette épidémie d’encéphalite léthargique avaient probablement eu lieu en 1915 en Roumanie, bien avant l’arrivée de la grippe espagnole. De plus, en avril 1917, quand il a décrit la maladie, aucune épidémie de grippe notable ne s'était produite à Vienne l’hiver précédent, la grippe espagnole n'y étant apparue qu’en septembre 1918.

Au début des années 2000, une fois séquencé le génome du virus « espagnol » sur des cadavres de victimes de ce virus conservés par le permafrost, des PCR ont été réalisées sur des prélèvements « historiques » de cerveau de personnes décédées d’encéphalite léthargique dans les années 1920, sans retrouver de traces de ce virus [13, 14]. De plus, le virus A(H1N1) n’a pas été mis en évidence dans le cerveau des cadavres préservés par le froid, suggérant ainsi l'absence de neurotropisme de ce virus [15].

Depuis, d’autres suspects infectieux ont été évoqués [3] : virus Cocksakie B, Human Herpes Virus 8, virus West Nile, virus de Saint-Louis, virus de l’encéphalite japonaise, etc. Récemment, une équipe a révélé des traces d’entérovirus (famille du virus de la poliomyélite) dans les zones cérébrales touchées de 4 cas historiques, 2 cas récents et 1 cas de parkinsonisme postencéphalite [16].

Mais la piste étiologique considérée la plus sérieuse aujourd’hui est celle de la production, peut-être à la suite d’une infection pharyngée par un streptocoque A bêta-hémolytique (Streptococcus pyogenes), d’auto-anticorps dirigés contre les neurones du mésencéphale et des ganglions de la base, visant plus particulièrement les récepteurs NMDA de ces cellules [17, 18]). Ces anticorps ont été trouvés dans le sérum et le liquide céphalorachidien d’une dizaine de cas récents d’enfants atteints d’encéphalite léthargique (forme hyperkinétique).

À noter que, chez certaines jeunes femmes souffrant de tératome ovarien, des auto-anticorps antirécepteurs NMDA ont été identifiés, en particulier chez celles qui avaient développé des troubles neuropsychiatriques évoquant l’encéphalite léthargique [6], ce qui va dans le sens de cette hypothèse.

Quel rôle pour les streptocoques A bêta-hémolytiques ?

Le rôle des streptocoques A bêta-hémolytiques dans l’apparition de l’encéphalite léthargique est suggéré par plusieurs éléments :

  • chez les enfants, l’infection par ces streptocoques peut déclencher une maladie neuropsychiatrique, la chorée de Sydenham (mouvements involontaires, contractions des muscles du tronc, troubles obsessionnels compulsifs), qui peut durer plusieurs semaines [19]. Au cours de cette affection, des auto-anticorps dirigés contre des antigènes neuronaux des ganglions de la base sont mis en évidence [20], ainsi que des auto-anticorps ayant pour cible des récepteurs dopaminergiques ;
  • toujours chez les enfants, il existe une entité clinique (dont la réalité est parfois remise en cause) appelée PANDAS (Pediatric Autoimmune Disorders Associated with Streptococcus Infections [21]) qui regroupe des affections neuropsychiatriques auto-immunes apparaissant à la suite d’une infection à streptocoque A bêta-hémolytiques, comprenant le développement de troubles obsessionnels compulsifs et/ou de tics ;
  • le rhumatisme articulaire aigu, surtout connu pour son atteinte cardiaque, mais qui peut comporter des symptômes neurologiques comme une chorée de Sydenham, est considéré comme la conséquence d'une réaction auto-immune antistreptococcique ;
  • des streptocoques A bêta-hémolytiques ont été isolés de la gorge de cas « historiques » d’encéphalite léthargique [17] ;
  • un vaccin dirigé contre ces streptocoques, administré à des chiens en 1931 par von Economo, a provoqué des symptômes similaires à ceux de l’encéphalite léthargique [7] ;
  • dans une étude publiée en 2004 [17], 65 % des patients ayant eu une encéphalite léthargique (N=20) présentaient des taux élevés d’antistreptolysine-O (anticorps produit en réponse à une infection par un streptocoque A bêta-hémolytique).

Une nouvelle maladie qui ne l’était pas vraiment

Lorsque Cruchet et von Economo ont décrit l’encéphalite léthargique comme une nouvelle maladie, ils ignoraient que des épidémies de troubles neuropsychiatriques similaires avaient régulièrement été rapportées depuis au moins le XVIe siècle [5, 6] : au Portugal (1521), en Angleterre (1529), en Italie (1597 et 1621), en Allemagne (1605), en Suède (1754-1757), etc. La mère de von Economo se souvenait d’une épidémie de ce type appelée « nona » [22] qui a sévi en Italie en 1890-1891, à la suite de la pandémie de « grippe russe » [23].

Cette dernière observation, associée à la vaste majorité des cas d’encéphalite léthargique vus dans le sillage de la pandémie de grippe espagnole (premier pic épidémique d’encéphalite en 1920, le second en 1924), soulève la question des relations entre grippe et encéphalite léthargique. En l’absence de lien de causalité direct, comme précisé précédemment, quel rôle a pu jouer la pandémie de grippe espagnole dans la flambée épidémique d’encéphalite léthargique ? Anecdotiquement, il est intrigant de se souvenir que, lors de la pandémie de grippe A(H1N1) de 2009, des cas de narcolepsie ont été signalés chez des enfants et des adolescents vaccinés contre ce virus [24, 25].

De nombreuses questions demeurent

Outre la question des interactions entre pandémie de grippe A(H1N1) ou de « grippe russe » et épidémie d’encéphalite léthargique, d’autres interrogations persistent :

  • comment expliquer que, si des traces d’infection par un streptocoque sont fréquemment trouvées lors de cas sporadiques, celles-ci ne sont pas systématiques ?
  • comment expliquer que les auto-anticorps dirigés contre les neurones du mésencéphale et des ganglions de la base ne sont pas non plus systématiquement mis en évidence ?
  • ces anticorps se développent-ils à la suite d’une réaction vis-vis d’un agent infectieux ou sont-ils issus des dommages neuronaux provoqués par une autre cause ?
  • pourquoi, par le passé, les épidémies d’encéphalite léthargique semblaient-elles flamber à la suite de pandémies virales ? Certaines séquelles de celles-ci favorisaient-elles le développement de l’encéphalite léthargique ? Cette question prend un relief particulier aujourd’hui, dans l’ombre de la pandémie de Covid-19 ;
  • pourquoi n’avons-nous plus connu d’épidémie d’encéphalite léthargique depuis la fin des années 1920 (alors qu'il y a eu plusieurs pandémies virales) ? Est-ce lié à une meilleure prise en charge des infections à streptocoques A bêta-hémolytiques depuis l’avènement des antibiotiques ?
  • enfin, existe-t-il une encéphalite léthargique ou des encéphalites léthargiques ? Cette question vient rapidement à l’esprit de quiconque explorant la littérature scientifique, en raison de l’hétérogénéité des symptômes et du fait que certains patients ne présentent ni traces d’infection streptococcique, ni auto-anticorps identifiés. L’encéphalite léthargique, la chorée de Sydenham, les PANDAS, la narcolepsie liée au vaccin de la grippe A(H1N1) de 2009, les syndromes parkinsoniens postencéphalite sont-ils des facettes d’une même vaste entité de troubles neuropsychiatriques causés par une réaction auto-immune dirigée contre les ganglions de la base et le mésencéphale, à la suite d’une variété d’infections (à la manière des syndromes postinfectieux [26] dont les symptômes sont relativement similaires quel qu’en soit l’agent infectieux initial) ?
Conclusion

Même devenue rarissime, l’encéphalite léthargique reste source d’interrogations (et d’hypothèses intéressantes pour la recherche) dans le domaine des conséquences auto-immunes de certaines infections. Un siècle après la dernière grande épidémie de cette forme particulière de mésencéphalite, dont les séquelles se sont fait sentir jusque dans les années 1960-1970, mieux comprendre les raisons de cette flambée épidémique permettrait d’en savoir plus sur la façon dont les pandémies virales peuvent avoir des répercussions à long terme sur notre santé.

Sources

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