Dépendance aux opioïdes : SIXMO, buprénorphine en implant sous-cutané de longue durée d'action

La spécialité hospitalière SIXMO 74,2 mg implant sous-cutané (SC) est un nouveau médicament à base de buprénorphine indiqué dans le traitement substitutif de la dépendance aux opioïdes, dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique (cf. VIDAL Reco « Dépendance aux opiacés (traitement de substitution) »).

Ce traitement est réservé aux adultes cliniquement stabilisés pour lesquels la posologie ne dépasse pas 8 mg/jour de buprénorphine sublinguale.

Dans l'arsenal thérapeutique de la dépendance aux opioïdes actuellement disponible en France, la buprénorphine se présente sous deux formes :

• formes orales pour administration quotidienne :
  • en comprimé sublingual : SUBUTEX, SUBOXONE (association de buprénorphine et de naloxone) ;
  • en lyophilisat oral : OROBUPRE (hybride de SUBUTEX).
• forme injectable d'administration hebdomadaire ou mensuelle : BUVIDAL solution injectable à libération prolongée (hybride de SUBUTEX).

SIXMO est la première spécialité présentée sous forme d'implant permettant une libération continue de buprénorphine pendant 6 mois. Ce médicament constitue une nouvelle alternative thérapeutique pour le traitement de la dépendance aux opioïdes.

Prérequis à la prescription de SIXMO

Le traitement par SIXMO doit se faire sous le contrôle d'un professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge de la dépendance/des addictions aux opioïdes. La prescription de SIXMO, sur ordonnance sécurisée, est réservée aux addictologues hospitaliers ou exerçant en centres de soins d'accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA).

Le traitement par SIXMO ne doit être envisagé que si les conditions suivantes sont rassemblées : 

• patients tolérant les effets des opioïdes ;
• patients précédemment traités par buprénorphine sublinguale ou par l'association buprénorphine + naloxone sublinguale, avec des doses stables comprises entre 2 et 8 mg/jour depuis au moins 30 jours ;
• patients considérés comme cliniquement stabilisés par le médecin traitant (cf. Encadré).

Évaluation médico-économique de SIXMO

La demande de prise en charge de SIXMO au titre de l'agrément aux collectivités a été étudiée par la Commission de la transparence (CT) qui a rendu un avis en janvier 2022.

Intérêt de SIXMO sur l'usage illicite d'opioïdes

Dans cet avis [1], a CT s'est appuyée sur les résultats des principales études ayant évalué l'intérêt de SIXMO versus buprénorphine/naloxone sublinguale ou versus placebo : 

• l'étude de non-infériorité PRO-814 [2], multicentrique, randomisée, en double aveugle (double placebo), contrôlée, ayant comparé la buprénorphine en implant SC (group BPN implant SC) à la buprénorphine/naloxone en comprimés sublinguaux (BHD/NX SL), en termes de taux de patients répondeurs, c'est-à-dire les patients dont l'usage d'opioïdes illicites n'excède pas 2 mois sur 6 mois de traitement (évalué à partir de tests urinaires de dépistage ou d'une autodéclaration) : le taux de répondeurs a été de 96,4 % dans le groupe BPN implant SC et de 87,6 % dans le groupe BHD/NX SL, avec une différence de 0,088 (IC 95% [0,009 ; 0,167]) ;
• l'étude de supériorité PRO-805 [3], multicentrique, randomisée, contrôlée, double aveugle versus placebo sur 24 semaines, en termes de fonction de distribution cumulative du pourcentage de tests urinaires négatifs aux opioïdes illicites de la semaine 1 à 16. L'étude était précédée d'une phase d'induction de 16 jours sous buprénorphine sublinguale. Le pourcentage moyen d'échantillons négatifs au cours des semaines 1 à 16 a été de 40,4 % (IC95% [34,2 ; 46,7]) dans le groupe BPN implant SC (SIXMO) versus 28,3 % (IC95% [20,3 ; 36,3]) dans le groupe placebo (population ITT) ;
• l'étude de supériorité PRO-806 [4], multicentrique, randomisée, double aveugle versus placebo sur 24 semaines, après une phase d'induction de 16 jours sous buprénorphine/naloxone sublinguale. Comme dans l'étude PRO-805, le critère de jugement principal était la fonction de distribution cumulative du pourcentage de tests urinaires négatifs aux opioïdes illicites de la semaine 1 à 16. Le pourcentage moyen d'échantillons négatifs au cours des semaines 1 à 24 a été de 31,2 % (IC95% [25,3 ; 37,1]) dans le groupe BPN implant SC (SIXMO), de 13,4 % (IC95% [8,3 ; 18,6] dans le groupe placebo (population ITT) et de 33,5 % (IC95% [27,33 ; 39,62]) dans le bras comparateur en ouvert BHD/NX SL (12 à 16 mg/j).

Un SMR modéré, sans ASMR, pour cette formulation de longue durée d'action

Sur la base des données disponibles, la CT a attribué à SIXMO un service médical rendu (SMR) modéré, sans amélioration du service médical rendu (ASMR V), dans la prise en charge de la dépendance aux opioïdes, tenant compte de la démonstration de non-infériorité de SIXMO par rapport à l’association buprénorphine/naloxone comprimé sublingual sur le critère de jugement principal de l'étude randomisée PRO-814, en double aveugle, réalisée chez des patients ayant un trouble de l’usage des opiacés cliniquement stabilisés sous buprénorphine sublinguale à une posologie ne dépassant pas 8 mg/j. La CT a également pris en compte :

• des incertitudes sur la pertinence clinique de la démonstration de supériorité versus buprénorphine/naloxone comprimé sublingual (étude PRO-814) ;
• des doutes sur la transposabilité des résultats de cette étude à la pratique clinique en France. Selon la CT, la formulation de longue durée d'action proposée par SIXMO ne répond pas aux besoins de nombreux patients ayant un trouble de l'usage d'opioïdes ; 
• du profil de tolérance marqué majoritairement par les effets indésirables liés à la formulation implantable (douleur, prurit, œdème, etc.) ;
• des modalités de prescription, de dispensation et d'administration (uniquement à l'hôpital), alors que la buprénorphine haut dosage est principalement prescrite en ville ; 
• du besoin médical partiellement couvert par les médicaments de substitution aux opiacés existants. 

SIXMO en pratique

L'insertion et le retrait des implants doivent être réalisés en établissements de santé, par un médecin disposant des compétences nécessaires pour pratiquer une intervention chirurgicale mineure et formé à la réalisation des procédures d'insertion et de retrait, ainsi qu'aux risques et aux complications attenantes (migration de l’implant, protrusion, expulsion, lésions nerveuses). 

Quatre implants pour six mois

SIXMO se présente sous forme d'implant de 26,5 mm de long et 2,4 mm de diamètre, et contenant 74,2 mg de buprénorphine. Une boîte de SIXMO contient 4 implants (en sachets individuels), soit une dose pour un traitement de 6 mois. 

Ces 4 implants doivent être insérés selon une position en éventail, dans le tissu sous-cutané (SC) sur la face interne du haut du bras.
L'insertion doit être effectuée exclusivement à l'aide de l'applicateur d'implant fourni dans la boîte, conformément aux étapes décrites dans la monographie VIDAL de SIXMO - Rubrique Posologie et Mode d'administration.
Avant l'insertion, la prise de buprénorphine sublinguale doit être interrompue 12 à 24 heures.

La zone d'insertion doit être anesthésiée à l'aide d'un anesthésique local.
Des équipements d'échographie et d'IRM doivent être disponibles dans l'établissement clinique.

Six mois de buprénorphine, voire 12 mois

Les implants SIXMO sont prévus pour rester en place pendant 6 mois et assurent une libération continue de buprénorphine. Ils seront retirés à la fin du sixième mois. D'un point de vue pharmacodynamique, les concentrations plasmatiques moyennes sont obtenues environ 4 semaines après la pose des implants, et sont d'environ 0,5 à 1 ng/mL (pour une dose de 4 implants). Ces concentrations étaient comparables à la concentration minimale observée avec 8 mg de buprénorphine sublinguale par jour.

En cas d'arrêt du traitement par SIXMO, les patients doivent reprendre le traitement par la buprénorphine sublinguale dans les 12 à 24 heures suivant le retrait des implants, à la dose précédemment utilisée (dose utilisée juste avant le début du traitement par SIXMO).

À la fin du premier cycle de 6 mois, un nouveau cycle peut être démarré avec l'insertion d'un nouveau lot de 4 implants dans l'autre bras (après le retrait des anciens implants). Si les nouveaux implants ne sont pas insérés le jour du retrait des précédents implants, les patients devront recevoir une dose fixe de 2 à 8 mg/jour de buprénorphine sublinguale, selon l'indication clinique, jusqu'au renouvellement du traitement.
La prise de buprénorphine sublinguale doit être interrompue 12 à 24 heures avant l'insertion des 4 implants.

Après 12 mois : retour à la forme sublinguale

Après 2 cycles de 6 mois, la plupart des patients devront reprendre la dose de buprénorphine sublinguale utilisée précédemment (dose utilisée juste avant le début du traitement par SIXMO) pour la suite du traitement. En effet, il n'y a pas d'expérience relative à l'utilisation d'un nouveau lot d'implants au-delà de 12 mois. 

Dose supplémentaire par voie sublinguale ? 

Certains patients peuvent nécessiter un traitement d'appoint occasionnel par buprénorphine sublinguale pour contrôler totalement les symptômes de sevrage et les envies irrépressibles de consommer des opioïdes. L'administration de doses supplémentaires de buprénorphine par voie sublinguale doit être envisagée par le médecin traitant si :

• le patient présente des symptômes de sevrage, par exemple : transpiration, larmoiement, bâillements, nausées, vomissements, tachycardie, hypertension, hérissement pileux, pupilles dilatées ;
• le patient déclare lui-même avoir consommé de l'héroïne, a consommé un autre opioïde ou ressent une envie irrépressible d'en consommer et/ou les analyses d'urine révèlent une consommation d'opioïdes.

Les patients ressentant le besoin de doses supplémentaires doivent être rapidement reçus en consultation et évalués.
Pour ces patients, les prescriptions de buprénorphine sublinguale ne doivent pas être établies pour une utilisation au besoin.

Surveillance et consignes aux patients

La surveillance des patients porteurs d'implants SIXMO porte notamment sur : 

• l'examen du site d'injection 1 semaine après l'insertion des implants, puis régulièrement par la suite afin de surveiller les signes d'infection ou tout autre problème de cicatrisation de la plaie ;
• l'identification de mésusages ou d'usages abusifs d'opioïdes, des signes de syndrome de sevrage indiquant un contrôle insuffisant de la dépendance aux opioïdes.

Pour la plupart des patients, la fréquence de consultation recommandée ne doit pas être inférieure à 1 fois par mois afin d'assurer un accompagnement et un soutien psychosocial continu.

Après l'insertion des implants, en particulier pendant la première semaine, les patients peuvent présenter une somnolence.

Une carte d’alerte patient et la notice présentes dans la boîte de SIXMO doivent être remises au patient par le médecin. Le patient doit toujours garder la carte d’alerte sur lui et la présenter aux professionnels de santé avant toute intervention ou  traitement médical.

Identité administrative

Liste I
Prescription sur ordonnance sécurisée 
Prescription hospitalière ou prescription réservée aux médecins exerçant en centres de soins d'accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA)
Administration en établissement de santé
Surveillance particulière pendant le traitement
Boîte de 4 implants en sachets unitaires + 1 applicateur, CIP 3400955081791
Agrément aux collectivités [5] 
Laboratoire Accord Healthcare France