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Représentation en 3D de Clostridioides difficile (illustration).

Représentation en 3D de Clostridioides difficile (illustration).

#Médicaments #Nouvelle Spécialité
Par David Paitraud - Date de publication : 30 juin 2022

Diarrhée à Clostridium difficile : DIFICLIR disponible sous forme buvable pour l'utilisation en pédiatrie

En complément de DIFICLIR 200 mg comprimé pelliculé (fidaxomicine), une nouvelle forme de ce médicament hospitalier, en granulés pour suspension buvable (40 mg/mL), est mise à disposition. Cette nouvelle spécialité est adaptée à l'utilisation chez l'enfant dès la naissance. 
 
Résumé
DIFICLIR 40 mg/mL granulés pour suspension buvable est une nouvelle spécialité hospitalière  à base de fidaxomicine mise à disposition à l'hôpital et en rétrocession, en complément de DIFICLIR 200 mg comprimé pelliculé. 

Cette nouvelle spécialité est indiquée dans le traitement des infections à Clostridioides difficile (ICD), anciennement appelées diarrhées associées à 
Clostridium difficile (DACD), chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques de la naissance à moins de 18 ans.

Cette forme buvable est adaptée à l'utilisation en pédiatrie, notamment chez les enfants de poids inférieur à 12,5 kg. Elle peut aussi être proposée aux adultes ayant des difficultés à avaler les comprimés. 

La suspension buvable doit être reconstituée par le pharmacien ou un autre professionnel de santé, et se conserve au réfrigérateur 12 jours maximum. Chaque mL contient 40 mg de fidaxomicine.

La suspension buvable doit être administrée avec une seringue pour administration orale graduée en mL (volume de 1 mL ou 5 mL) fournie par le professionnel de santé (ainsi qu'un adaptateur pour prélever la suspension).
Le schéma posologique comporte 1 dose toutes les 12 heures (2 doses par jour), pendant 10 jours.

DIFICLIR 40 mg/mL suspension buvable est agréé aux collectivités et remboursable en rétrocession (65 %). 

En parallèle, DIFICLIR 200 mg comprimé pelliculé a obtenu une extension de prise en charge pour son utilisation en pédiatrie, chez l'enfant de 12,5 kg et plus. 

En complément de DIFICLIR 200 mg comprimé pelliculé (fidaxomicine), une nouvelle spécialité hospitalière est mise à disposition :  Cette nouvelle forme buvable est indiquée dans le traitement des infections à Clostridioides difficile (ICD), anciennement appelées diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD), chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques de la naissance à moins de 18 ans. 

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

DIFICLIR buvable versus DIFICLIR comprimé
DIFICLIR granulés pour suspension buvable est particulièrement adapté à l'administration de fidaxomicine chez l'enfant dès la naissance. Cependant, seul un patient pédiatrique âgé de moins de 6 mois et aucun patient pesant moins de 4 kg n'ont été exposés à la fidaxomicine au cours des essais cliniques. Par conséquent, la fidaxomicine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

À la différence de DIFICLIR 200 mg comprimé pelliculé, l'utilisation de DIFICLIR granulés pour suspension buvable en pédiatrie n'est pas limitée en fonction du poids de l'enfant. En effet, l'autorisation de mise sur le marché (AMM) de DIFICLIR comprimé restreint son utilisation aux enfants pesant au moins 12,5 kg. Du reste, cette spécialité a bénéficié d'une extension d'agrément aux collectivités et de prise en charge en rétrocession dans cette population pédiatrique [12].


Chez l'adulte, DIFICLIR granulés pour suspension buvable peut être utilisée chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés.

Évaluation médico-économique de DIFICLIR chez l'enfant
Pour rappel, la fidaxomicine est un antibiotique appartenant à la classe des antibactériens macrocycliques. Ce médicament n'est disponible qu'à l'hôpital. 

La demande d'extension d'indication pédiatrique de DIFICLIR comprimé pelliculé et la demande de prise en charge de DIFICLIR granulés pour suspension buvable ont fait l'objet d'un avis commun de la Commission de la transparence (CT) [3].
Dans cet avis, la CT a évalué les résultats d'études ayant évalué l'intérêt de la fidaxomicine chez l'enfant :  
  • étude clinique de phase III (SUNSHINE) descriptive, multicentrique, contrôlée, en simple aveugle, randomisée, en groupes parallèles, ayant comparé l'efficacité et la tolérance de la fidaxomicine versus la vancomycine, stratifiée selon l'âge (naissance à < 2 ans, > 2 ans à < 6 ans, > 6 ans à < 12 ans et >12 ans à < 18 ans).
    • L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et la tolérance de la fidaxomicine, chez des patients pédiatriques ayant une diarrhée associée à C. difficile, en termes de réponse clinique confirmée à la fin du traitement + 2 jours (cf. Encadré ci-dessous), évaluée par l'investigateur (conférence téléphonique ou visite médicale), ainsi que l'acceptabilité de la formulation en granulés pour suspension buvable et la tolérance de la fidaxomicine chez les enfants (forme buvable ou solide selon l'âge) ;
    • les résultats de cette étude suggèrent un profil d'efficacité de la fidaxomicine comparable à celui de la vancomycine en termes de réponse clinique à la fin du traitement (77,6 % versus 70,5 %, différence ajustée de 7,5 % (IC95% [-7,4 ; 23,9]), ainsi qu'un avantage en termes de réduction du taux de récidive de la diarrhée associée à C. difficile par rapport à la vancomycine (11,8 % versus 29,0 %) ;
  • une étude de tolérance : étude de phase II (OPT-80-206) [4] multicentrique, en ouvert, ayant pour objectif d'évaluer la tolérance et la pharmacocinétique de la fidaxomicine en poudre (et non en granulé). Malgré la différence de formulation, il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants soient comparables à ceux évalués dans la population adulte.
 
Encadré - Définition de la réponse clinique confirmée
La réponse clinique confirmée est définie en fonction de l'âge, comme suit :
  • de la naissance à < 2 ans : absence de diarrhée aqueuse pendant 2 jours consécutifs durant le traitement avec des patients en bon état général jusqu'à l'arrêt du traitement. Les patients ne doivent pas nécessiter le recours à d'autres traitements contre la DACD durant les 2 jours qui suivent l'arrêt du traitement ;
  • âge > 2 ans à 18 ans : amélioration du nombre et du caractère des selles définie par un nombre de selles non formées < 3 durant 2 jours consécutifs et pendant la durée du traitement avec des patients en bon état général jusqu'à l'arrêt du traitement. Les patients ne doivent pas nécessiter le recours à d'autres traitements contre la DACD jusqu'à la fin de l'étude. 

SMR important et ASMR modérée
Sur la base des données disponibles lors de son évaluation médico-économique, la CT a attribué à DIFICLIR, pour son utilisation en pédiatrie : 
  • un service médical rendu (SMR) important ;
  • une amélioration du SMR modérée (ASMR III). 

En outre, par rapport à la vancomycine, la mise à disposition d'une formulation pédiatrique adaptée de DIFICLIR permet de simplifier l'utilisation. 

La CT rappelle ses précédentes recommandations 
La CT rappelle qu'un traitement par fidaxomicine ne doit être envisagé qu'en cas d'ICD avec présence d'une toxine A et/ou B dans les selles. 

DIFICLIR granulés pour suspension buvable : en pratique

Une suspension à reconstituer par un professionnel de santé
Les granulés pour suspension buvable de DIFICLIR doivent être reconstitués par un pharmacien ou un autre professionnel de santé avant dispensation au patient. En cas de délivrance en rétrocession, les patients ou les aidants ne doivent pas préparer la suspension buvable à domicile. 

La durée de conservation de la suspension reconstituée est de 12 jours au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

La personne qui reconstitue DIFICLIR suspension buvable doit inscrire la date de péremption de la suspension reconstituée sur l'étiquette du flacon.


Après reconstitution, le flacon contient 110 mL de suspension. Chaque mL de suspension buvable DIFICLIR contient 40 mg de fidaxomicine.

Recommandations posologiques : tenir compte du poids du patient
Chez l'adulte et l'enfant de 12,5 kg et plus, la dose recommandée est de 200 mg de fidaxomicine (soit 5 mL de suspension buvable) 2 fois par jour (toutes les 12 heures) pendant 10 jours.

Chez les enfants de moins de 12,5 kg, la dose dépend du poids de l'enfant : 

  • moins de 4 kg : 40 mg par dose toutes les 12 heures (1 mL de suspension buvable toutes les 12 heures) ;
  • de 4 à moins de 7 kg : 80 mg par dose (2 mL) toutes les 12 heures ;
  • de 7 à moins de 9 kg : 120 mg (3 mL) toutes les 12 heures ;
  • de 9 à moins de 12,5 kg : 160 mg (4 mL) toutes les 12 heures. 

Le traitement dure 10 jours. 

Consignes pour l'administration de DIFICLIR suspension buvable
La suspension buvable peut être administrée
au cours ou en dehors des repas : 

  • par ingestion, uniquement au moyen de la seringue pour administration orale (de contenance 1 mL ou 5 mL, selon la dose prescrite) et de l'adaptateur (adaptateur à pression pour flacon 27 mm ou adaptateur universel pour flacon) fournis par le professionnel de santé ;
  • ou via une sonde d'alimentation entérale à l'aide d'une seringue.

Il est recommandé : 

  • de retirer le flacon du réfrigérateur 15 minutes avant l'administration ;
  • d'agiter délicatement le flacon environ 10 fois.


Identité administrative
Liste I 
Prescription hospitalière
Flacon unitaire, CIP 3400930206270
Agrément aux collectivités [1]
Inscription sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 % [2]
Laboratoire Tillots Pharma France 

Pour aller plus loin
[1] Arrêté d'extension d'agrément aux collectivités de DIFICLIR 200 mg comprimé pelliculé (Journal officiel du 4 août 2022 - texte 25)

[2] Arrêté d'extension de prise en charge en rétrocession de DIFICLIR 200 mg comprimé pelliculé (Journal officiel du 4 août 2022 - texte 26)
[3] Avis de la Commission de la transparence - DIFICLIR en pédiatrie (HAS, 7 octobre 2020)
[4] O'Gorman MA et al. Safety and Pharmacokinetic Study of Fidaxomicin in Children With Clostridium difficile–Associated Diarrhea: A Phase 2a Multicenter Clinical Trial. J Pediatric Infect Dis Soc, 2018; 7: 210-218

 

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