Cancers génitaux de la femme : ne pas initier RUBRACA en 3e ligne, par mesure de précaution

Par David Paitraud - Date de publication : 10 mai 2022
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Tenant compte des résultats intermédiaires d'une étude suggérant un effet délétère du rucaparib (RUBRACA) en termes de survie globale lorsqu'il est utilisé en troisième ligne de traitement chez les patientes ayant un cancer génital BRCA+, il est recommandé de ne pas initier RUBRACA dans cette indication. Des investigations sont en cours au niveau européen, à l'issue desquelles une décision sera prise concernant cette indication de RUBRACA.
Représentation en 3D d'une protéine BRCA1, directement impliquée dans la réparation de l'ADN endommagé (illustration @Emw sur wikimedia).

Représentation en 3D d'une protéine BRCA1, directement impliquée dans la réparation de l'ADN endommagé (illustration @Emw sur wikimedia).

 
Résumé
L'analyse intermédiaire d'une étude d'efficacité (étude ARIEL4) portant sur le r
ucaparib (RUBRACA) montre une diminution de la survie globale (SG) dans le groupe recevant ce médicament, en comparaison à la chimiothérapie de référence. 

Cette étude porte plus précisément sur l'utilisation en monothérapie du rucaparib dans le traitement d'un cancer génital primitif (cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal), de haut grade, sensible au platine, récidivant ou progressif, avec une mutation du gène BRCA (germinale et/ou somatique), en troisième ligne de traitement ou plus. Cette indication a été octroyée en mai 2018, dans le cadre d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle.


Des investigations sont en cours au niveau européen. Dans l'attente des conclusions, il est recommandé de ne pas initier de traitement par RUBRACA dans cette indication. 

Cette mesure temporaire ne s'applique pas à l'indication du rucaparib en monothérapie en traitement d'entretien d'un cancer génital primitif chez des patientes en réponse à une chimiothérapie à base de platine. 


L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) [1] et le laboratoire Clovis Oncology [2] demandent aux professionnels de santé de suspendre provisoirement les initiations de traitement par rucaparib (RUBRACA : cf. Encadré ci-dessous) dans l'indication suivante : 
  • en monothérapie pour le traitement de patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade, sensible au platine, récidivant ou progressif, avec une mutation du gène BRCA (germinale et/ou somatique), qui ont été traitées avec deux lignes antérieures ou plus de chimiothérapie à base de platine et qui ne peuvent pas tolérer une autre chimiothérapie à base de platine.

Cette mesure de précaution a été décidée suite à la mise en évidence d'un effet délétère en termes de survie globale (SG) dans le bras traité par rucaparib, en comparaison au traitement de référence, dans une analyse intermédiaire de l'étude ARIEL4.

Des investigations européennes sont en cours.

Encadré - RUBRACA en France : gamme, indication thérapeutique, prescription
En France, la gamme RUBRACA se compose de trois spécialités : 
RUBRACA bénéficie d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans deux indications thérapeutiques dans le traitement des cancers génitaux de la femme : 
  • en monothérapie pour le traitement d'entretien de patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade, récidivant, sensible au platine, qui sont en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine ;
  • en monothérapie pour le traitement de patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif de haut grade sensible au platine, récidivant ou progressif, avec une mutation du gène BRCA germinale et/ou somatique, qui ont été traitées avec deux lignes antérieures ou plus de chimiothérapie à base de platine et qui ne peuvent pas tolérer une autre chimiothérapie à base de platine.

RUBRACA est disponible en ville (remboursement à 100 %) et à l'hôpital. Il est soumis à prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. 

Étude ARIEL4 : des résultats intermédiaires défavorables au rucaparib
L'étude ARIEL4 est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, comparant l'administration de rucaparib 600 mg 2 fois par jour (N = 233) à une chimiothérapie (N = 116) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade, récidivant, avec mutation du gène BRCA

L'objectif de cette étude est de confirmer l'efficacité et la sécurité du rucaparib dans le traitement en monothérapie des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, de haut grade, sensible au platine, récidivant ou progressif, avec une mutation du gène BRCA (germinale et/ou somatique), en troisième ligne ou plus.

En effet, cette indication bénéficie depuis 2018 d'une AMM conditionnelle, sur la base du taux de réponse globale observé dans une population issue de deux études de phase II non comparatives (l'étude CO-338-010 et l'étude CO-338-017).

Une analyse intermédiaire portant sur la moitié de la cohorte de l'étude ARIEL4 
L'analyse intermédiaire planifiée de l'étude ARIEL4 a été réalisée avec 51 % de maturité des données.

L'analyse finale est prévue avec 70 %.

Un effet délétère sur le critère de survie globale
Lors de l'analyse intermédiaire de l'étude CO-338- 043 (ARIEL4), une diminution de la SG dans le bras traité par rucaparib par rapport au bras contrôle (chimiothérapie de référence) a été mise en évidence : 
  • 19,6 mois et 27,1 mois respectivement avec un Hazard Ratio (HR) de 1,550 (IC à 95 % : 1,085- 2,214), p = 0,0161.
Les données finales de SG issues de l'étude ARIEL4 ne sont pas encore disponibles.

Un résultat favorable au rucaparib sur le critère de survie sans progression
En revanche, l'analyse intermédiaire de l'étude ARIEL4 montre une différence en faveur du rucaparib pour le critère d'évaluation principal de survie sans progression évaluée par l'investigateur (SSPinv) :
  • SSPinv médiane rapportée de 7,4 mois dans le groupe rucaparib contre 5,7 mois dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,639 ; p = 0,0010).

Données de sécurité  du rucaparib : un profil conforme aux données connues
Enfin, les données de sécurité rapportées pour le rucaparib dans l'étude ARIEL4 semblent être conformes au profil de sécurité connu du produit.

Des investigations européennes en cours
Suite à la publication des données relatives à la SG dans le groupe traité par rucaparib, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a initié un examen de toutes les informations disponibles afin d'évaluer l'impact de cette observation sur l'utilisation du rucaparib dans l'indication concernée.


Outre les données de l'étude ARIEL4, l'EMA évalue également les données de SG issues de l'étude CO-338-014 (ARIEL3), sur laquelle repose l'indication du rucaparib en traitement d'entretien (cf. Encadré ci-dessus). 

Recommandations temporaires : ne pas initier de traitement par rucaparib dans le cadre autorisé d'un traitement de troisième ligne thérapeutique ou plus
Pendant cette phase d'évaluation européenne, il est recommandé de ne pas initier de traitement par rucaparib dans le cadre autorisé d'un traitement de troisième ligne thérapeutique ou plus.

L'EMA n'a pas précisé la durée des investigations, ni la date à laquelle elle remettra ses conclusions relatives au rucaparib dans cette indication.


Cette recommandation ne s'applique pas à l'indication du rucaparib en monothérapie pour le traitement d'entretien de patientes adultes atteintes d'un cancer génital, qui sont en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.

Pour aller plus loin
[1] Rucaparib (Rubraca): Recommandation temporaire de ne pas initier de traitement en troisième ligne thérapeutique compte tenu de la diminution de la survie globale par rapport au traitement de référence (analyse intermédiaire de l'Étude CO-338-043 (ARIEL4)) (ANSM, 6 mai 2022)

[2] Lettre du laboratoire aux oncologues, gynécologues compétents en oncologie et pharmaciens de PUI - RUBRACA (sur le site de l'ANSM, 3 mai 2022)

 

Sources : EMA (European Medicines Agency) , ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament)

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