Dépendance aux opioïdes : BUVIDAL, buprénorphine en solution injectable à libération prolongée

Le besoin médical en traitements de substitution aux opioïdes persiste dans l’indication liée aux difficultés de prise en charge médicale, sociale et psychologique des patients dépendants des opiacés (illustration).

Résumé :
BUVIDAL solution injectable sous-cutanée (SC) est un nouveau médicament à base de buprénorphine, disponible à l'hôpital exclusivement pour un usage professionnel.
Il est indiqué chez l'adulte et l'adolescent âgé de 16 ans ou plus, dans le traitement de la dépendance aux opioïdes, dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

BUVIDAL est disponible sous 7 dosages, à 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 64 mg, 96 mg et 128 mg. Il se présente en seringue préremplie (avec aiguille) à usage unique, pour injection SC.

La prescription de BUVIDAL est hospitalière (sur ordonnance sécurisée, 28 jours maximum) et réservée aux médecins de centre de soins d'accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA).

Deux schémas d'administration sont possibles : hebdomadaire ou mensuel.
La dose hebdomadaire maximale de BUVIDAL est de 32 mg et la dose mensuelle maximale de 160 mg.
Dans tous les cas, BUVIDAL doit être administré en milieu hospitalier ou en CSAPA, par un professionnel de santé.
BUVIDAL est agréé aux collectivités.

BUVIDAL solution injectable à libération prolongée (LP) est une spécialités à base de buprénorphine, indiquée chez l'adulte et l'adolescent âgé de 16 ans ou plus, dans le traitement de la dépendance aux opioïdes, dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

BUVIDAL est la première spécialité injectable à base de buprénorphine LP commercialisée en France (cf. Encadré 1).

Encadré 1 - Spécialités à base de buprénorphine seule ou en association disponibles en France, et indiquées dans le traitement substitutif aux opiacés

Forme per os (buprénorphine seule)

SUBUTEX comprimé sublingual et génériques
OROBUPRE lyophilisat oral

Forme per os (buprénorphine et naloxone)

SUBOXONE comprimé sublingual et génériques

Forme injectable

BUVIDAL solution injectable LP

NB : les spécialités à base de buprénorphine TEMGESIC (forme orale et injectable) sont indiquées dans le traitement de la douleur.

La gamme BUVIDAL se décline en 7 dosages :

BUVIDAL a obtenu une autorisation de mise sur le marché européenne en 2018, en tant que médicament hybride de SUBUTEX comprimé sublingual.
Il se distingue de ce médicament de référence par :

sa forme galénique pour voie injectable : solution injectable LP pour administration sous-cutanée,
le nombre de dosages disponibles au nombre de 7 pour BUVIDAL contre 3 pour SUBUTEX : 0,4 mg, 2 mg et 8 mg, et la dose de buprénorphine par unité d'administration,
le schéma posologique, mensuel ou hebdomadaire,
le circuit de distribution, à l'hôpital uniquement, et l'usage professionnel exclusif,
les modalités de prescription (par un médecin hospitalier de CSAPA) et d'administration (hôpital ou CSAPA).

Synthèse de l'évaluation médico-économique : un SMR important et une ASMR mineure
BUVIDAL a fait l'objet d'une évaluation médico-économique par la Commission de la Transparence (CT) en 2021, en vue de son agrément aux collectivités.
Dans son avis du 10 mars 2021, la CT attribue à BUVIDAL :

un service médical rendu (SMR) important,
une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV), par rapport à l'association buprénorphine/naloxone.

Pour réaliser cette évaluation, la CT a pris en compte les résultats de 3 études (cf. Encadré 2) dont 2 études cliniques randomisées, réalisées chez des patients ambulatoires ayant un trouble de l'usage des opiacés (TUO) [cf. Encadré 3].

Encadré 2 - Efficacité et tolérance de BUVIDAL : 3 études analysées par la CT

Étude de non-infériorité HS-11-421 (1): étude de phase III, randomisée, en double aveugle (double placebo), contrôlée versus buprénorphine/naloxone per os (16/4 mg), réalisée chez 428 patients ayant un TUO modéré à sévère. La buprénorphine sous-cutanée était administrée par injections hebdomadaires (de 16 mg à 32 mg) pendant 12 semaines, puis par injections mensuelles (de 64 mg à 160 mg) pendant 12 semaines supplémentaires. Le critère de jugement principal était le pourcentage de tests urinaires négatifs aux opioïdes illicites réalisés au cours de 24 semaines de traitement (cf. Encadré 3).
Étude de supériorité HS-17-585 (non déposée en Europe) : étude randomisée, contrôlée, multicentrique, en ouvert, réalisée chez 120 patients ayant un TUO modéré à sévère. BUVIDAL était administrée en injections hebdomadaires ou mensuelles, versus un traitement standard (buprénorphine ou buprénorphine/naloxone par voie sublinguale). La supériorité était évaluée sur la satisfaction globale des patients après 24 semaines de traitement.
Étude HS-14-499 observationnelle (2) : cette étude non comparative multicentrique a été réalisée chez 227 patients ambulatoires ayant un TUO modéré à sévère, pour évaluer la tolérance de BUVIDAL au cours de 48 semaines de traitement.

Encadré 3 - Intérêt de la buprénorphine injectable chez des patients ayant un TUO

Dans l'étude HS-11-421, la non-infériorité de la buprénorphine SC versus buprénorphine/naloxone en comprimé sublingual a été démontrée sur le pourcentage de tests urinaires négatifs aux opioïdes illicites (critère de jugement principal retenu par l'EMA) :

différence de 6,7% (IC95 % [-0,1 ; 13,6], p < 0,001) entre les groupes de traitement.

La FDA a retenu comme critère de jugement principal le taux de répondeurs en Phases 1 et 2 :

Phase 1 : pas de consommation attestée d'opioïdes illicites à S13 et pour (au moins) 2 des 3 semaines S10 à S12 ;
Phase 2 : pas de consommation attestée d'opioïdes illicites à M6 (S25) et pour (au moins) 5 des 6 évaluations.

La consommation attestée d'opioïdes illicites était définie par un test urinaire positif ou une utilisation auto-déclarée.
Sur ce critère, la différence entre les groupes de traitement a été de 3,0 % (IC95% [-4,0 ; 9,9], p < 0,001).

Tolérance de BUVIDAL : un profil similaire à la forme orale
La tolérance de BUVIDAL paraît similaire à celle des produits à base de buprénorphine per os (voie sublinguale).
La voie SC expose à des réactions au point d'injection relativement fréquentes (de l'ordre de 17% dans l'étude pivot HS-11-421).
Selon la CT, la tolérance à plus long terme des spécialités BUVIDAL reste à déterminer.

BUVIDAL dans la stratégie thérapeutique
Pour la CT, BUVIDAL constitue une option thérapeutique supplémentaire dans la prise en charge médicamenteuse de la pharmacodépendance aux opiacés chez l'adulte et l'adolescent âgé de 16 ans ou plus. La place de BUVIDAL dans la stratégie thérapeutique reste cependant à préciser.
L'apport thérapeutique de ce médicament de buprénorphine en solution injectable LP par rapport à l'association buprénorphine/naloxone comprimé sublingual dépend du profil de consommation du patient (principale substance opioïde consommée, utilisation de la voie injectable).

BUVIDAL en pratique
Injection uniquement par un professionnel de santé
L'administration de BUVIDAL est exclusivement réservée aux professionnels de santé, à l'hôpital ou en centre de soins d'accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA). L'auto-injection, par le patient lui-même, ou l'utilisation à domicile ne sont pas autorisées.

BUVIDAL se présente en seringue préremplie de 1 mL à usage unique.
Cette seringue n'est pas prête à l'emploi (seringue sécurisée) ; dans la boîte, le piston est séparé du corps de la seringue. Le professionnel en charge de l'injection doit insérer le piston avant l'injection.
L'aiguille est déjà insérée sur la seringue et protégée par un protège-aiguille.
Les instructions de manipulation sont décrites dans les monographies VIDAL de BUVIDAL.

Injection sous-cutanée exclusivement
BUVIDAL doit être injectée uniquement par voie SC.
Les sites d'injection recommandés sont les fesses, les cuisses, l'abdomen (en évitant la taille et autour du nombril) et le bras.
Il est recommandé d'alterner ces sites, et de respecter un intervalle minimum de 8 semaines avant de réinjecter dans un site déjà utilisé au préalable.

Schéma posologique : instauration en schéma hebdomadaire, traitement en schéma mensuel
La prescription de BUVIDAL est hospitalière et réservée aux médecins de CSAPA.

Schéma d'administration de BUVIDAL : hebdomadaire ou mensuel
BUVIDAL peut être administré chaque semaine ou chaque mois. Ces schémas d'administration sont interchangeables ; dans ce cas, le prescripteur peut se référer au tableau de conversion de doses (cf. Tableau I).
L'ajustement des doses (augmentation, diminution) est également envisageable sur avis clinique du médecin.

Tableau I - Doses quotidiennes de buprénorphine sublinguale et doses correspondantes recommandées de BUVIDAL en administration hebdomadaire et mensuelle

Dose de buprénorphine sublinguale quotidienne	Dose BUVIDAL hebdomadaire	Dose BUVIDAL mensuelle
2-6 mg	8 mg	-
8-10 mg	16 mg	64 mg
12-16 mg	24 mg	96 mg
18-24 mg	32 mg	128 mg
26-32 mg	-	160 mg*

*Non commercialisé au 21 octobre 2021

BUVIDAL chez le patient naïf de buprénorphine
Si le patient n'a jamais été traité par buprénorphine, le prescripteur doit s'assurer de la tolérance vis-à-vis de ce médicament en administrant préalablement une dose de 4 mg de buprénorphine sublinguale.

Après cette première étape, la mise en place du traitement comporte :

une phase d'instauration en schéma hebdomadaire : la dose initiale recommandée de BUVIDAL est de 16 mg, avec la possibilité d'ajouter au cours de la première semaine de traitement 1 ou 2 doses supplémentaires de 8 mg à au moins 1 jour d'intervalle, jusqu'à une dose cible de 24 mg ou 32 mg. La dose recommandée pour la deuxième semaine de traitement est la dose totale administrée au cours de la semaine d'instauration du traitement. Cette phase d'instauration est prolongée tant que le patient n'est pas stabilisé (4 semaines ou plus si besoin) ;
le traitement mensuel : la dose est définie conformément à la conversion de doses indiquée dans le Tableau I, et dès que le patient a été stabilisé avec le traitement d'instauration.

BUVIDAL en relais de buprénorphine sublinguale
Les patients traités par la buprénorphine sublinguale peuvent recevoir directement BUVIDAL en administration hebdomadaire ou mensuelle, à compter du lendemain de la prise de la dernière dose de buprénorphine sublinguale, conformément aux recommandations posologiques indiquées dans le Tableau I. Une surveillance plus étroite des patients est recommandée au cours de la période de changement.

Modalités d'introduction d'une dose supplémentaire
Une dose supplémentaire de BUVIDAL peut être administrée lors d'une visite non prévue entre les doses habituelles hebdomadaires et mensuelles, en fonction des besoins du patient, en sous réserve de respecter les consignes suivantes :

8 mg au maximum par dose supplémentaire,
sans dépasser la dose maximale de 32 mg par semaine (incluant la dose supplémentaire),
sans dépasser la dose mensuelle maximale de 160 mg (incluant la dose supplémentaire).

Arrêt du traitement : relais par la buprénorphine orale
En cas d'arrêt du traitement par BUVIDAL, le changement de traitement vers la buprénorphine sublinguale doit se faire conformément aux recommandations du Tableau I :

une semaine après la dernière dose hebdomadaire,
ou un mois après la dernière dose mensuelle.

Identité administrative

Liste I
Prescription sur ordonnance sécurisée, limitée à 28 jours
Réservé à l'usage professionnel selon l'article R.5121-80 du code de la santé publique
Prescription hospitalière réservée aux médecins exerçant en centres de soins d'accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA)
Administration hospitalière ou en CSAPA
Surveillance particulière pendant le traitement
BUVIDAL 8 mg, solution injectable à libération prolongée , seringue + dispositif, CIP 3400930192672
BUVIDAL 16 mg, solution injectable à libération prolongée, seringue + dispositif, CIP 3400930192689
BUVIDAL 24 mg, solution injectable à libération prolongée, seringue + dispositif, CIP 3400930192696
BUVIDAL 32 mg, solution injectable à libération prolongée, seringue + dispositif, CIP 3400930192702
BUVIDAL 64 mg, solution injectable à libération prolongée, seringue + dispositif, CIP 3400930192719
BUVIDAL 96 mg, solution injectable à libération prolongée, seringue + dispositif, CIP 3400930192726
BUVIDAL 128 mg, solution injectable à libération prolongée, seringue + dispositif, CIP 3400930192733
Agrément aux collectivités (Journal officiel du 12 mai 2021 - texte 31)
Laboratoire Camurus

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - BUVIDAL (HAS, 10 mars 2021)

Les études pivots
(1) Lofwall MR, MD; Walsh SL, PhD; Nunes EV, MD. Weekly and Monthly Subcutaneous Buprenorphine Depot Formulations vs Daily Sublingual Buprenorphine With Naloxone for Treatment of Opioid Use Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2018 Jun ; 178(6) : 764-773.
(2) Frost M, Bailey GL, Lintzeris N, Strang J, Dunlop A, Nunes EV, Jansen JB, Frey LC, Weber B, Haber P, Oosman S, Kim S, Tiberg F. Long-term safety of a weekly and monthly subcutaneous buprenorphine depot (CAM2038) in the treatment of adult out-patients with opioid use disorder. Addiction 2019 Aug ; 114(8) : 1416-1426

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

Consultez les VIDAL Recos

Dépendance aux opiacés (traitement de substitution)

Sources

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