VENCLYXTO et risque de lyse tumorale : des mesures de protection renforcées pour tous les patients

- Date de publication : 15 juin 2021
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Suite à des signalements de syndrome de lyse tumorale d'issue fatale chez des patients traités par VENCLYXTO (vénétoclax), même à faible dose, les mesures de réduction de ce risque sont renforcées, pour tous les patients.
Les leucémies lymphoïdes chroniques sont caractérisées par l’accumulation de lymphocytes B d’aspect matures, avec envahissement sanguin et médullaire (illustration).

Les leucémies lymphoïdes chroniques sont caractérisées par l’accumulation de lymphocytes B d’aspect matures, avec envahissement sanguin et médullaire (illustration).

 
Résumé : 
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par VENCLYXTO (vénétoclax), un antinéoplasique indiqué dans la prise en charge de leucémies lymphoïdes chroniques.
Cet effet indésirable est connu, mais de nouvelles données montrent qu'il peut survenir même à faible dose de vénétoclax (20 mg). 

Pour minimiser ce risque, il est recommandé d'appliquer pour tous les patients les mesures suivantes :
  • titration de la dose (augmentation progressive de la posologie),
  • évaluation des facteurs de risque,
  • surveillance biologique,
  • et mesures prophylactiques (hydratation, agents hypo-uricémiants).
Pour renforcer l'information des patients sur cet effet indésirable et les sensibiliser aux signes évocateurs du SLT, une carte Patient est en cours d'élaboration.

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) d'issue fatale ont été rapportés chez des patients exposés à la plus faible dose de VENCLYXTO (vénétoclax - cf. Encadré 1).
Un courrier adressé par le laboratoire Abbvie met en garde contre cet effet indésirable grave, et actualise la conduite à tenir pour limiter sa survenue ou permettre une prise en charge rapide. 
 
Encadré 1 - Présentations et indications thérapeutiques de VENCLYXTO
VENCLYXTO est disponible sous 3 dosages : 
VENCLYXTO est indiqué dans les situations suivantes : 
  • en association avec l'obinutuzumab, pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités ; 
  • en association avec le rituximab pour le traitement des patients adultes atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur ; 
  • en monothérapie pour le traitement de la LLC :
    • en présence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes inéligibles ou en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B,
    • ou en l'absence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes en échec à la fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B.

Le syndrome de lyse tumorale en bref
Le vénétoclax est un antinéoplasique, inhibiteur sélectif de la protéine BCL-2 (B-cell Lymphoma 2). Il agit en restaurant la mort cellulaire programmée (apoptose) des cellules cancéreuses.

Le SLT est un risque connu de vénétoclax et mentionné dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). Il correspond à une réduction rapide du volume tumoral, avec pour conséquence la survenue d'anomalies métaboliques pouvant parfois évoluer vers des effets cliniquement toxiques, notamment une insuffisance rénale, des arythmies cardiaques, des convulsions et le décès.

Parmi les cas d'issue fatale de SLT rapportés en pharmacovigilance, certains sont survenus :
  • chez des patients ayant reçu une dose unique de 20 mg de vénétoclax (la plus faible dose utilisée à l'initiation et pendant la phase de titration de dose) ;
  • et chez des patients présentant un risque de SLT faible à moyen.

Initiation de traitement par VENCLYXTO : des mesures pour tous les patients
Dans ce contexte, les mesures de réduction du risque de SLT (décrites ci-dessous) sont renforcées, pour inclure tous les patients atteints de LLC, indépendamment de la charge tumorale et des autres facteurs de risque connus de SLT. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) sera prochainement actualisé dans ce sens. 

Une titration incontournable en instauration de traitement
Le traitement par VENCLYXTO doit être instauré à doses progressives, afin de réduire progressivement la masse tumorale et éviter un SLT. 

La titration de la dose (cf. Encadré 2) s'applique à tous les patients, quelle que soit l'indication concernée (traitement de la LLC en association avec l'obinutruzumab ou en association avec le rituximab).
 
Encadré 2 - Titration de VENCLYXTO (extrait du RCP)
  • Dose initiale de vénétoclax = 20 mg 1 fois par jour pendant 7 jours ;
  • Augmentation de la dose sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg : 
    • semaine 2 = 50 mg, 
    • semaine 3 = 100 mg, 
    • semaine 4 = 200 mg, 
    • semaine 5 = 400 mg.

Identification des patients à risque
Une identification des facteurs de risque de SLT (cf. Encadré 3) avant la première dose de vénétoclax
permet de renforcer les mesures de réduction du risque. 
En particulier, il est nécessaire de catégoriser la masse tumorale et d'évaluer la fonction rénale. 

 
Encadré 3 - Facteurs de risque de SLT
  • Patient présentant une comorbidité ;
  • patient présentant une masse tumorale importante ;
  • diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 mL/min) ;
  • splénomégalie.

Surveillance biologique avant et pendant la titration
Avant l'instauration du traitement par vénétoclax, les examens suivants doivent être réalisés chez tous les patients :
  • évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique ;
  • analyse des paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine). Les anomalies préexistantes doivent être corrigées.  
Les paramètres biochimiques sanguins doivent être à nouveau contrôlés après la première dose et avant de poursuivre le traitement. 

Mesures prophylactiques : hydratation et traitement hypo-uricémiant
Outre les examens pré-instauration, des mesures prophylactiques doivent accompagner le traitement par vénétoclax chez tous les patients traités : 
  • hydratation : boire suffisamment d'eau (1,5 à 2 L par jour) pendant toute la phase de titration, en commençant 2 jours avant la première dose. Des solutés intraveineux sont prescrits en fonction du risque global de SLT ;
  • agent hypo-uricémiants : cette médication doit être mise en place 2 à 3 jours avant le début du traitement, chez des patients ayant un taux d'acide urique élevé ou ayant un risque élevé de SLT.  

Adaptations posologiques en cas de SLT ou suspicion de SLT
Les professionnels de santé doivent suivre les adaptations posologiques et les actions recommandées en cas de modifications des paramètres biochimiques sanguins ou de symptômes évocateurs d'un SLT lié au vénétoclax (cf. Monographie VIDAL). 

En cas de suspicion de SLT, la deuxième dose de vénétoclax doit être suspendue. Selon les situations, la titration peut être poursuivie conformément au schéma recommandé, ou à dose réduite si nécessaire (persistance des événements cliniques ou biologiques).  

Information des patients : bientôt une carte Patient
En complément de l'avertissement aux professionnels de santé, les patients doivent être informés sur le risque de SLT, les mesures de réduction à respecter (hydratation) et la conduite à tenir en cas de signes évocateurs (consultation médicale immédiate).
Pour cela, une carte Patient est en cours d'élaboration ; elle sera remise aux patients par le prescripteur (spécialistes en hématologie et médecins compétents en maladies du sang). 


Pour aller plus loin
Venclyxto (vénétoclax) comprimés pelliculés – Recommandations actualisées concernant le syndrome de lyse tumorale (SLT) chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (ANSM, 11 juin 2021)

Lettre aux professionnels de santé : Venclyxto (vénétoclax) comprimés pelliculés – Recommandations actualisées concernant le syndrome de lyse tumorale (SLT) chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (sur le site de l'ANSM, juin 2021)

Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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