Papillomavirus : pourquoi sommes-nous si "mauvais" alors que la vaccination est vraiment indispensable ?

- Date de publication : 18 février 2021
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Depuis le 1er janvier 2021, la recommandation de vaccination et la prise en charge du vaccin contre les papillomavirus (HPV) s'appliquent aux garçons de 11 à 19 ans. Ainsi se concrétise enfin le projet de vacciner, en France, l'ensemble de la population. Nous en sommes très loin ! Dès la mise en évidence de la relation entre infection à papillomavirus et cancer du col de l'utérus, puis de la contribution de ces infections à la genèse de cancers de la vulve et du vagin, de l'anus, du pénis et de la sphère ORL, dont la bouche, la recherche de vaccins prophylactiques a abouti à une vaccination qui prévient beaucoup d'infections à papillomavirus, mais aussi des cancers induits. Améliorer la couverture vaccinale est indispensable.
Des virus au potentiel oncogène avéré (illustration).

Des virus au potentiel oncogène avéré (illustration).


Presque quinze ans après la première recommandation de vaccination contre les papillomavirus (HPV pour Human Papillomavirus), la proportion de jeunes filles ayant reçu, à 16 ans, une vaccination complète était en France, en 2018, inférieure à 25 %. 
Depuis 2017, la recommandation a été étendue aux hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) jusqu'à l'âge de 26 ans : la couverture vaccinale de cette population est estimée aujourd'hui à 16 % (1).
Ces chiffres sont très inférieurs à l'objectif de la loi de Santé publique du 9 août 2004, qui était, pour les vaccinations en général, d'atteindre 95 % de sujets vaccinés (75 % pour la grippe saisonnière). Ils sont aussi très inférieurs à l'objectif de 60 % de personnes vaccinées contre les HPV qui figurait dans le Plan cancer 2014-2019, tandis que pour l'OMS l'objectif est fixé à 70 %.

Les Français plutôt bien vaccinés, sauf contre les HPV 
Pourtant, d'un point de vue général, le statut vaccinal en France n'est pas si mauvais, ce d'autant que l'application, depuis le 1er janvier 2018, de l'obligation vaccinale concernant 11 vaccins avant l'âge de deux ans a déjà montré son efficience (cf. VIDAL Reco "Vaccinations"). 

À l'âge de 2 ans, les taux de vaccination complète étaient, en 2020, au-dessus de 95 % pour le vaccin DTP-Hib (diphtérie-tétanos-polio-Haemophilus influenzae B), de 92 % pour le vaccin antipneumococcique, de 90 % pour le vaccin contre l'hépatite B et de 85 % pour le vaccin contre la méningite C. Concernant le ROR (vaccin rougeole-oreillons-rubéole), le taux était de 83,4 % en 2018 (données de Santé publique France).

À l'âge de 15 ans, le taux de couverture est de 85 % pour le vaccin DTP, de 75 % pour celui contre la coqueluche et de 84 % pour le ROR. Certes, moins de 50 % des adolescents ont une vaccination à jour pour l'hépatite B (VHB), mais tout devrait s'arranger bientôt puisque la vaccination complète à 3 doses contre le VHB, faite dans la petite enfance, entraîne une protection de très longue durée, probablement à vie, même si les anticorps ne sont plus détectés dans le sang (2). Il n'y a donc plus besoin de rappel, sauf circonstances particulières (3).  

Passé le temps des vaccinations obligatoires et des rappels recommandés chez l'enfant à 6 et 11-13 ans (DTPC, diphtérie-tétanos-polio-coqueluche), les adultes peuvent également tirer bénéfice de quelques rappels : DTPC à 25 ans, puis DTP tous les 30 ans, et tous les 10 ans au-delà de 65 ans. 

Tous les autres vaccins ne sont recommandés que pour des populations particulières et à risque, des expositions particulières ou bien à l'occasion de certains voyages (3).

... Mais ce bel ordonnancement a été « troublé » par l'arrivée de la vaccination contre les papillomavirus et ses recommandations d'usage... Ce n'est pas un vaccin obligatoire, ce n'est plus un vaccin limité à des populations ou des expositions particulières avec ou sans risque. C'est une vaccination qui est devenue indispensable pour tous.
 
De l'identification des HPV à la mise en évidence de leur potentiel oncogène
Les premiers papillomavirus ont été décrits à partir de 1933. Très nombreux, ils ont une spécificité d'hôte, d'espèce et de tissu.
Il existe plus de 200 génotypes de papillomavirus, dont au moins 100 chez l'homme. Ce sont des virus à ADN, infectant les épithéliums et la peau.

Schématiquement, on peut distinguer deux groupes : 
  • Les HPV à tropisme cutané, qui appartiennent à quatre genres. Ils sont principalement cause de verrues cutanées et ne sont que très rarement à l'origine de lésions malignes. La transmission virale se fait par contact.
  • Les HPV à tropisme muqueux (muqueuses anogénitale et buccale), qui appartiennent au genre des alpha-papillomavirus. Leur transmission est essentiellement sexuelle : c'est probablement la principale des infections sexuellement transmissibles, la contamination pouvant avoir lieu dès les premiers rapports. Le portage d'HPV est très fréquent chez la femme : il est estimé à 30 % entre 18 à 35 ans. Globalement, on estime que 70 % des personnes sexuellement actives seront infectées par un HPV au cours de leur vie. 

La plupart de ces infections guérissent, le virus disparaissant en 1 à 3 ans. Mais les papillomavirus peuvent aussi provoquer des lésions cancéreuses (Figure 1). 

Ils sont classés en fonction du risque oncogène qu'ils présentent :
  • Les HPV à « bas risque » sont responsables de condylomes anogénitaux (génotypes 6, 11, 42, 43, essentiellement).
  • Les HPV à « haut risque » sont responsables de lésions précancéreuses et cancéreuses (génotypes 16, 18, 31, 33, 35, 45, essentiellement). Ces génotypes représentent 80 % des HPV de cette catégorie, mais de nombreux autres peuvent aussi être impliqués.
 
Figure 1 : Le poids des maladies induites par les HPV en France (8)

C'est à partir de 1970 que la relation entre les infections à certains papillomavirus et le cancer du col de l'utérus est mise à jour. Par la suite, des HPV vont aussi se révéler contribuer à la genèse de cancers de la vulve et du vagin, de l'anus, du pénis et de la sphère ORL, dont la bouche.  

Au début des années 1990, les mécanismes qui mènent des HPV aux cancers sont élucidés. Ces travaux conduiront, en 2008, à l'attribution du Prix Nobel de physiologie ou médecine au médecin-virologue allemand Harlad zur Hausen pour « sa découverte des papillomavirus humains responsables de cancers du col de l'utérus ». 

La naissance de vaccins prophylactiques 
Dès 1995, a commencé la mise au point de vaccins prophylactiques qui a abouti, dix ans plus tard, à la mise à disposition de deux d'entre eux : l'un comportant 4 sérotypes (6, 11, 16, 18) et l'autre 2 sérotypes (16, 18).
En 2015, un nouveau vaccin a fait son entrée, comportant cette fois-ci 9 sérotypes (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58). 

Il est établi que les HPV de types 16 et 18 sont responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus et de 75 % à 80 % des cancers de l'anus dus aux HPV. En élargissant le spectre des génotypes, le vaccin à 9 valences devrait protéger contre les HPV à l'origine d'environ 90 % des cancers du col de l'utérus, de plus de 95 % des adénocarcinomes in situ, de 75 % à 85 % des dysplasies de haut grade du col de l'utérus ; et aussi de 90 à 95 % des cancers de l'anus, de 85 à 90 % des cancers vulvaires, de 90 à 95 % des dysplasies de haut grade de la vulve, de 80 % à 85 % des cancers du vagin, de 75 % à 85 % des dysplasies de haut grade du vagin, de 85 % à 90 % des dysplasies anales intraépithéliales de haut grade et de 90 % des verrues génitales.

Les HPV de types 6 et 11 sont responsables de 90 % des verrues génitales et de 10 % des dysplasies de bas grade du cancer du col de l'utérus.  

L'immunogénicité des vaccins évaluée dans les dossiers d'enregistrement
Une protection immunitaire a été obtenue dans plus de 95 % des études rapportées dans les dossiers d'enregistrement. Même si, après la primo-vaccination (2 ou 3 doses suivant l'âge), il a été observé une diminution des titres d'anticorps au fil du temps, la durée d'une immunité suffisante a été établie jusqu'à 8 à 14 années après la vaccination. Ceci explique que, à ce jour, aucun rappel n'est nécessaire au cours de la vie après une vaccination complète.

Une situation très différente selon les pays
La vaccination anti-HPV a débuté dès 2006, mais, quinze ans après, les taux de couverture vaccinale dans le monde sont très disparates. Schématiquement, on peut individualiser : 
  • D'une part, les pays vaccinant tôt et de manière organisée à l'école, conduisant à des taux de couverture de 86 % au Royaume-Uni, 73 % en Espagne et au Canada, 80 % en Suède et en Australie et 90 % en Belgique (Flandres).
  • D'autre part, les pays laissant à leurs citoyens l'initiative de la vaccination, conduisant à des taux de 43 % en Allemagne ainsi qu'aux États-Unis (mais avec de fortes variations selon les états), de 50 % en Italie et de 25 % en France (taux actuel connu).
Il apparaît donc clairement qu'une politique vaccinale impulsée par les autorités de santé est un facteur essentiel pour atteindre une couverture suffisante. L'OMS propose à cet égard plusieurs documents afin d'aider les pays à développer cette politique.

Une confirmation des résultats des essais de l'AMM  
Lors de l'enregistrement des vaccins, le libellé des indications de l'AMM était : « Prévention des lésions anogénitales précancéreuses (du col de l'utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus) et des cancers du col de l'utérus et de l'anus. Prévention des verrues génitales (condylomes) pour le vaccin 4-valent ».
Depuis, les vaccins contre les HPV ont démontré leur efficacité en vie réelle et leur impact sur la prévalence (qui a nettement diminué) des infections à HPV, des lésions précancéreuses du col de l'utérus et des verrues génitales dans plusieurs pays (Australie, Angleterre, Belgique, Suède, Écosse, États-Unis, Belgique, Allemagne, Nouvelle-Zélande, Danemark, Canada).
Pour exemple, en 2016, S.M. Garland et coll. ont rapporté les résultats d'une analyse de 58 publications issues de 9 pays (principalement les États-Unis et l'Australie), montrant des réductions d'environ 90 % des infections à HPV (6, 11, 16, 18), 90 % des verrues génitales, 45 % des dysplasies de bas grade et 85 % des dysplasies de haut grade prouvées histologiquement (4).

L'acquisition d'une immunité de groupe : des données qui s'accumulent
La conviction que, outre la protection individuelle, une immunité de groupe existe, apparaît également (comme c'est le cas, notamment, pour la rougeole, la coqueluche, la diphtérie, la grippe). 

Deux publications ont apporté des arguments en faveur d'une immunité de groupe.
  • Une étude australienne, datant de 2018, a permis de suivre, pendant 9 ans, la prévalence des HPV de sérotype vaccinal (vaccin quadrivalent) sur un échantillon de près de 1 500 femmes âgées de 17 à 35 ans. La prévalence est passée de 22,7 % à 1,1 % chez celles âgées de 17 à 24 ans ; et de 11,8 % à 1,1 % entre 25 et 35 ans. Dans cette cohorte, il y avait près de 15 % de non vaccinées, mais, dans ce sous-groupe, la diminution de la prévalence des HPV a été identique à celle du groupe des vaccinées. Les auteurs concluent de ce fait à une immunité de groupe (5). 
  • Cette hypothèse a été renforcée par la publication, en juin 2020, d'une méta-analyse des données issues de 65 articles diffusés entre le 1er février 2014 et le 11 octobre 2018, couvrant une population de 60 millions de personnes. Des réductions significatives, allant de 30 à 85 %, de la prévalence des HPV 16, 18, 6 et 11 et aussi des HPV 31, 33 et 45, des verrues anogénitales, aussi bien chez les femmes que chez les hommes, et des dysplasies de haut grade ont été mises en évidence. Dans leurs conclusions, les auteurs soulignent que cette revue systématique d'un suivi post-vaccinal pendant 8 ans apporte des preuves irréfutables de l'impact des programmes de vaccination. Ils ajoutent, de plus, que si une couverture vaccinale élevée est atteinte, il apparaît une immunité de groupe protégeant les sujets non vaccinés (6).
La démonstration d'une immunité de groupe constitue un argument complémentaire majeur pour augmenter la couverture vaccinale.

La démonstration que la vaccination prévient les cancers
Si tout ce qui concerne la prévention des lésions pré-cancéreuses a été démontré dans les essais cliniques, la prévention du cancer était encore, il y a peu, une présomption, très forte, certes, mais non démontrée jusqu'alors. En effet, l'impact de la vaccination, sur les cancers du col de l'utérus notamment, ne peut commencer à être visible qu'à partir de 10 ans après l'introduction des vaccins, en raison du long délai entre l'infection par les HPV oncogènes et la survenue d'un cancer (le plus souvent entre 10 et 30 ans). 

Une enquête suédoise, parue en octobre 2020, vient d'apporter la preuve que la vaccination contre les HPV est associée à un risque considérablement réduit de cancer invasif du col utérin. Les données sont issues du registre suédois des cancers et de celui des vaccinations anti-HPV. Elles couvrent la période du 1er janvier 2006 au 31 décembre 2017. L'étude a porté sur des filles et des femmes âgées 10 et 30 ans. Au terme du suivi, l'analyse a été faite sur 518 319 sujets ayant eu au moins une dose de vaccin et 528 347 sujets non vaccinés. Les résultats sont sans appel : le rapport des taux d'incidence des femmes vaccinées et de ceux des femmes non vaccinées était de 0,51 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,32 à 0,82). Après ajustement sur l'année civile et les caractéristiques résidentielles et parentales, le rapport des taux d'incidence était de 0,37 (IC : 0,21 à 0,57). Chez celles qui avaient été vaccinées avant l'âge de 17 ans et chez les femmes ayant été vaccinées entre 17 et 30 ans, les rapports des taux d'incidence étaient, respectivement, de 0,12 (IC : 0 à 0,34) et de 0,47 (IC : 0,27 à 0,75) (7, figure 2).

À notre connaissance, c'est la première fois que cette démonstration est apportée. Elle renforce la nécessité d'une vaccination large et, si possible, entre 11 et 14 ans.

Figure 2 : Incidence cumulée des cancers invasifs du col de l'utérus selon le statut vaccinal envers les HPV. Courbe orange : sujets non vaccinés ; courbe bleue : sujets vaccinés entre 17 et 30 ans ; courbe verte : sujets vaccinés avant 17 ans. Extrait du New England Journal of Medicine, octobre 2020 (7).

Le vaccin permettrait ainsi d'éviter les cancers liés aux HPV (6 300 cancers par an en France), en particulier le cancer du col de l'utérus (3 000 cas par an dont 1 100 décès).
Les projections à partir des données actuelles de pays ayant atteint des couvertures vaccinales de 80 % laissent spéculer une réduction de 80 à 90 % du nombre de cancers induits par les HPV, en particulier du cancer du col de l'utérus. Dans ce dernier cas, la vaccination doit être accompagnée du dépistage (organisé) des lésions précancéreuses et cancéreuses par frottis cervico-utérin, mais aussi et surtout, par un test HPV, qui peut également être réalisé à partir d'un auto-prélèvement vaginal
Il est enfin capital de rappeler que ces vaccins sont prophylactiques et n'ont aucun effet sur une infection par HPV avérée. 
 
Le vaccin à neuf valences recommandé pour les nouvelles vaccinations 
En ce début 2021, toute nouvelle vaccination contre les papillomavirus est recommandée uniquement avec le vaccin nonavalent (GARDASIL-9) ; le vaccin quadrivalent n'est plus disponible. 
Il est indiqué pour l'immunisation active des individus à partir de 9 ans contre les maladies dues aux HPV suivantes : 
  • lésions précancéreuses et cancers du col de l'utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus dus aux types d'HPV contenus dans le vaccin ;
  • verrues génitales (condylomes acuminés) dues à des types d'HPV spécifiques.

La recommandation vaccinale concerne toutes les filles et tous les garçons de 11 à 14 ans révolus (vaccination en 2 doses). Un rattrapage est possible pour tous les adolescents et jeunes adultes (hommes et femmes) de 15 à 19 ans révolus ; ainsi que jusqu'à l'âge de 26 ans pour les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (vaccination en 3 doses). 

La Commission de la transparence a proposé un taux de remboursement par la solidarité nationale de 100 % et souligne que l'efficacité de la stratégie de prévention par la vaccination anti-HPV est conditionnée par l'obtention d'une couverture vaccinale la plus élevée possible (8). En février 2021, ce vaccin n'est pris en charge qu'à 65 % par l'Assurance maladie.

On estime que la population cible relevant de la recommandation de vaccination serait, dans les prochaines années, de 2 800 000 jeunes femmes et de 3 600 000 jeunes hommes de 11 à 19 ans. 
À terme, il faut prévoir de vacciner 800 000 personnes par an (8).

La crainte des effets indésirables
En France, tout particulièrement, beaucoup de réticences viennent des craintes autour des effets indésirables. Avec presque quinze années de recul, on sait que ces effets existent, mais beaucoup d'inquiétudes autour des complications graves ont été levées. Il est ainsi rapporté : 
  • Des effets indésirables mineurs qui sont communs à tous les vaccins injectables : réactions au site d'injection (avec douleur, rougeur, gonflement), qui est très fréquente (>10 cas sur 100 vaccinés) ; effets généraux, comme de la fièvre, des douleurs musculaires ou articulaires, également fréquents (1 à 10 cas sur 100 vaccinés).
  • Des réactions allergiques graves, mais très rares (1 cas sur 450 000 vaccinés - 1,7 cas par million de dose pour l'OMS), peuvent survenir. D'apparition rapide, elles supposent simplement (après avoir éliminé des antécédents de ce type) une surveillance d'une quinzaine de minutes après l'injection (ainsi qu'il est recommandé aujourd'hui pour les vaccins à ARNm contre le SARS-CoV-2).
  • Les préoccupations relatives au risque de survenue de maladies auto-immunes sont maintenant bien atténuées. On relève d'abord, qu'en l'absence de toute vaccination, des maladies auto-immunes peuvent se développer chez les jeunes femmes (beaucoup plus souvent que chez les hommes). En ce qui concerne la sclérose en plaques, aucune imputabilité n'a pu être établie pour un risque d'apparition évalué à 3/100 000 dans les 6 semaines suivant une vaccination. L'OMS conclut qu'il n'y a pas d'augmentation du risque de maladies auto-immunes en lien avec le vaccin HPV. Il y a eu aussi des questions autour du syndrome de Guillain-Barré, en réponse à une étude française évoquant un risque accru. Plusieurs analyses portant sur près de 75 millions de doses administrées n'ont pas confirmé ce doute.
Pour en savoir plus sur l'état du relevé des effets indésirables, le lecteur pourra accéder à une mise au point de l'OMS, publiée en 2017, après l'administration de plus de 270 millions de doses (9).

En conclusion, il existe aujourd'hui de solides arguments montrant que la vaccination contre les papillomavirus est indispensable pour tous
  • L'efficacité de la vaccination dans la prévention de cancers est démontrée. 
  • L'efficacité de la vaccination du fait d'une immunité de groupe est très probable.
  • Le meilleur âge pour vacciner se situe entre 11 et 14 ans révolus : 2 doses espacées de 6 à 13 mois sont suffisantes; aucun rappel n'est à envisager. 
  • Il s'agit d'un vaccin uniquement prophylactique : aucune action contre une infection à HPV déjà existante n'est connue.

©vidal.fr

Pour en savoir plus


1 - Évolution de la couverture vaccinale du vaccin contre le papillomavirus en France – 2008-2018. BEH 2019 : 22-23. 

2 - 
Lignes directrices pour la prévention, les soins et le traitement en faveur des personnes atteintes d'une infection à hépatite b chronique  OMS mars 2015

3 - Calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 2020

4 - 
Garland SM et coll. Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: A Systematic Review of 10 Years of Real-world Experience. Clin Infect Dis 2016 ; 63:519-527. 

5 - 
Machalek DA et coll. Very Low Prevalence of Vaccine Human Papillomavirus Types Among 18- to 35-Year-Old Australian Women 9 Years Following Implementation of Vaccination . J Infect Dis 2018 ; 217: 1590-600. 

6 - 
Drolet M et coll. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019; 394: 497- 509

7 - 
Lei J et coll. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med 2020 ; 383:1340-8.  

8 - 
Avis de la commission de la transparence sur le vaccin papillomavirus humain 9-valent, recombinant, adsorbé GARDASIL 9. 9 février 2020. 

9 - 
Sécurité vaccins OMS 2017. Le point sur l'innocuité des vaccins contre le HPV - Relevé épidémiologique hebdomadaire de l'OMS. 14 juillet 2017 vol. 92, 28 (p. 398).   https://www.who.int/wer/2017/wer9228/fr/ 
 

Sources : VIDAL

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