Hépatite D : HEPCLUDEX, nouvelle spécialité antivirale à base de bulévirtide

- Date de publication : 31 mars 2021
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HEPCLUDEX 2 mg poudre pour solution injectable est une spécialité antivirale à base d'un nouveau principe actif, le bulévirtide, indiquée dans le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite delta (VHD) chez les patients adultes présentant une maladie hépatique compensée testés positifs pour la présence d’ARN du VHD dans le plasma (ou le sérum).

Présenté en flacon, ce médicament n'est actuellement distribué qu'à l'hôpital. Il doit être conservé au congélateur (-20 °C). La conservation au réfrigérateur, avant la reconstitution, est limitée à 3 mois. 
La posologie recommandée est de 2 mg par jour, en injection sous-cutanée. 

À ce jour, la prise en charge d'HEPCLUDEX est assurée au titre de relai de l'ATU de cohorte (dont il a bénéficié de septembre 2019 à septembre 2020) dans le traitement des patients adultes infectés par le VHD depuis au moins 6 mois (test positif pour l'ARN du VHD et/ou les anticorps anti-VHD) :
  • présentant une cirrhose hépatique compensée ou une fibrose hépatique sévère (fibrose de grade 3 évaluée par biopsie hépatique ou Fibroscan),
  • ou présentant une fibrose hépatique de grade 2 (évaluée par biopsie hépatique ou Fibroscan) avec cytolyse hépatique persistante (ALT > ou = 2N depuis au moins 6 mois).
L’infection par le VHD est considérée comme la forme la plus grave d’hépatite virale chronique en raison de l’évolution rapide vers la cirrhose et vers le carcinome hépatocellulaire (illustration).

L’infection par le VHD est considérée comme la forme la plus grave d’hépatite virale chronique en raison de l’évolution rapide vers la cirrhose et vers le carcinome hépatocellulaire (illustration).


HEPCLUDEX 2 mg poudre pour solution injectable (bulévirtide acétate) est une nouvelle spécialité antivirale, la première développée pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite delta (VHD) [cf. Encadré 1].

Encadré 1 - Indication thérapeutique de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'HEPCLUDEX
Traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite delta (VHD) chez les patients adultes présentant une maladie hépatique compensée testés positifs pour la présence d'ARN du VHD dans le plasma (ou le sérum).

Son principe actif, le bulévirtide, est un antiviral qui bloque l'entrée du virus de l'hépatite B (VHB) et du VHD dans les hépatocytes, en se liant et en inactivant le récepteur au polypeptide cotransporteur de taurocholate de sodium (NTCP), un transporteur hépatique de sels biliaires qui sert de récepteur d'entrée essentiel au VHB et au VHD.

HEPCLUDEX fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un virus à ARN satellite défectif
Transmis par le sang ou par voie sexuelle, le VHD dépend ensuite du VHB pour sa réplication et sa dissémination dans l'organisme. Il exploite la protéine d'enveloppe du VHB pour son assemblage, son relargage hors des hépatocytes infectées et la propagation de novo de l'infection des cellules hépatiques. Ainsi, selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 5 % des personnes ayant une hépatite B chronique sont infectés par le VHD. La vaccination contre l'hépatite B permet de prévenir l'hépatite D (source OMS - Hépatite D). 

Ancienne ATU, désormais AMM européenne conditionnelle
HEPCLUDEX a obtenu une AMM européenne et conditionnelle le 31 juillet 2020.
Auparavant, l'utilisation du bulévirtide en France a été autorisée via une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte, du 9 septembre 2019 au 14 septembre 2020, dans une indication restreinte par rapport à celle de l'AMM (cf. Encadré 2). 

Encadré 2 - HEPCLUDEX : indication thérapeutique de l'ATUc
Le bulévirtide est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite delta (VHD) chez les patients adultes:
  • présentant une cirrhose hépatique compensée ou une fibrose hépatique sévère (fibrose de grade 3 évaluée par biopsie hépatique ou Fibroscan),
  • ou présentant une fibrose hépatique de grade 2 (évaluée par biopsie hépatique ou Fibroscan) avec cytolyse hépatique persistante (ALT > ou = 2N depuis au moins 6 mois).
Le traitement ne doit être envisagé que chez les patients infectés par le VHD depuis au moins 6 mois, tel qu'évalué par un test positif pour l'ARN du VHD et/ou les anticorps anti-VHD.

La décision de mise sous traitement doit être discutée de manière collégiale, si possible au sein d'une réunion de concertation pluridisciplinaire, et ne pourra être envisagée qu'en l'absence de possibilité d'être inclus dans un essai clinique en cours

SMR important en association à un traitement de fond contre le VHB et en cas d'échec, d'intolérance ou de contre-indication à l'interféron alfa pégylé
Dans son avis du 16 décembre 2020, la Commission de la Transparence a évalué l'efficacité et la sécurité du bulévirtide sur la base notamment des données de l'ATU cohorte et des résultats de 2 études de phase II : 
  • étude MYR 202 : cette étude descriptive, multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée, a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi de 3 doses de bulévirtide (2 mg/jour, 5 mg/jour et 10 mg/jour) pendant 24 semaines versus ténofovir en monothérapie. Les patients inclus (n=118) étaient atteints d'hépatite D chronique avec cirrhose hépatique, ou en échec d'un traitement antérieur par interféron alfa ou pour lesquels ce traitement était contre-indiqué (notamment en cas d'antécédents d'intolérance à l'interféron). Dans tous les groupes, le bulévirtide était associé au ténofovir. Un groupe de patients a reçu du ténofovir seul. Le critère de jugement principal était la réponse virologique ARN VHD, évaluée par les investigateurs et définie par la proportion de patients présentant une charge virale ARN VHD indétectable, ou une diminution >= 2 log10 UI/mL de l'ARN VHD, à 24 semaines par rapport à la valeur à l'inclusion ;
  • étude MYR 203 : il s'agit d'étude descriptive, multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée versus PEG-IFN alfa-2a en monothérapie réalisées chez 30 patients. L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du bulévirtide en monothérapie, ou en association avec le PEG-IFN alfa-2a et le ténofovir par rapport au PEG- IFN alfa-2a en monothérapie, en termes de réponse virologique soutenue à 24 semaines post-traitement. Le critère de jugement principal était la réponse virologique soutenue à 24 semaines post-traitement (72 semaines) évaluée par l'investigateur, définie par le pourcentage de patients avec une charge virale ARN VHD indétectable à la fin de la période de suivi.

Selon les résultats de ces études, l'efficacité virologique du bulévirtide contre le VHD a été démontrée en coadministration avec un analogue nucléosidique/nucléotidique actif contre le VHB, chez des patients en échec ou intolérants à l'interféron alfa pégylé (réduction d'au moins 2 log ou négativation de la charge virale chez environ 50 % des patients à 24 semaines, mais avec une charge virale indétectable chez seulement 4 %). 

Dans cette indication restreinte par rapport à l'indication d'AMM, la Commission de la Transparence (CT) estime qu'HEPCLUDEX apporte un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge des patients infectés par le VHD.

Dans les autres situations, incluant notamment la monothérapie par bulévirtide, le SMR d'HEPCLUDEX est jugé insuffisant pour justifier d'une prise en charge par la solidarité nationale.


HEPCLUDEX en pratique
Le VHD de génotype 1 était prédominant dans la population incluse dans les essais cliniques. L'AMM souligne que l'"on ne sait pas si le génotype du VHD ou du VHB influe sur l'efficacité clinique du bulévirtide".

La pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité du bulévirtide chez les patients ayant une cirrhose décompensée n'ont pas été établies. L'utilisation chez les patients atteints de maladie hépatique décompensée n'est pas recommandée.

Posologie 
La posologie recommandée du bulévirtide est de 2 mg 1 fois par jour (toutes les 24 heures plus ou moins 4 h), soit la quantité contenue dans un flacon d'HEPCLUDEX.

La solution reconstituée est administrée par injection sous-cutanée (SC).
HEPCLUDEX peut être utilisé en monothérapie ou en coadministration avec un analogue nucléosidique/nucléotidique pour le traitement d'une infection sous-jacente par le VHB.

Durée du traitement
La durée optimale du traitement n'est pas connue : le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé.

L'interruption du traitement devrait être envisagée :
  • en cas de séroconversion HBsAg prolongée (6 mois) ;
  • ou en cas de perte de réponse virologique et biochimique.

Des interactions médicamenteuses à prendre en compte
Il n'est pas recommandé de prendre HEPCLUDEX en même temps que les médicaments suivants, en raison d'un risque accru d'effets indésirables :

D'autres interactions médicamenteuses ou précautions d'emploi sont mentionnées dans l'AMM d'HEPCLUDEX.

Conservation au congélateur puis au réfrigérateur
Les flacons d'HEPCLUDEX doivent être conservés au congélateur (-20 °C), dans leur emballage extérieur afin de les protéger de la lumière. 
Après la période de conservation au congélateur, les flacons peuvent être conservés au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 3 mois maximum. Ils ne doivent pas être congelés à nouveau.

Après reconstitution, il est recommandé d'utiliser le produit immédiatement. Cependant, la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 2 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C). 

Mode d'administration : voie sous cutanée
Avant l'injection, la solution injectable doit être reconstituée (cfEncadré 3). 
Le matériel d'injection (seringue et aiguille) et le solvant (eau ppi) ne sont pas fournis dans le conditionnement d'HEPCLUDEX. 

L'injection d'HEPCLUDEX est sous-cutanée, dans la partie supérieure de la cuisse ou au niveau de l'abdomen. L'auto-administration est envisageable, sous réserve d'avoir formé au préalable le patient à la technique d'injection.  

Encadré 3 - Reconstitution d'HEPCLUDEX, étape par étape
  • Sortir le flacon de bulévirtide du réfrigérateur peu de temps avant l'injection et retirer la capsule flip-off bleue. 
  • Ouvrir une seringue à usage unique, fixer la pointe de l'aiguille (25 mm, 25 G) et prélever 1 mL d'eau pour préparation injectable dans la seringue. 
  • Introduire l'aiguille de la seringue contenant l'eau pour l'injection dans le flacon de bulévirtide à travers le bouchon en caoutchouc. 
  • Injecter l'eau de la seringue dans le flacon de bulévirtide. 
  • Agiter soigneusement le flacon jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. 
  • Le contenu du flacon de bulévirtide doit être intégralement prélevé dans la même seringue, dotée d'une pointe d'aiguille de 25 mm, 25 G.
  • Détacher la pointe de l'aiguille. Une pointe d'aiguille spéciale (13 mm, 26 ou 27 G) doit être fixée sur la seringue. Éliminer toutes les bulles d'air restantes de la seringue avant l'injection. 
  • Administrer ensuite le contenu de la seringue par injection sous-cutanée.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière, réservée aux spécialistes et services d'hépato/gastroentérologie, infectiologie, médecin interne
  • Boîte de 30 flacons, CIP 3400930211281
  • Prise en charge au titre de relai de l'ATU
  • Laboratoire Myr Pharmaceuticals

Pour aller plus loin
Commission de la Transparence - HEPCLUDEX - avis du 16 décembre 2020 (HAS)
ATU de cohorte - Bulévirtide 2 mg poudre pour solution injectable (ANSM, mise à jour le 23 septembre 2020)

 

Sources : EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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