Diabète de type 2 : FORXIGA, premier représentant de la classe des gliflozines

Par DAVID PAITRAUD -
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FORXIGA 10 mg comprimé pelliculé (dapagliflozine) est le premier représentant d'une nouvelle classe antidiabétique, les gliflozines ou inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). 
Son principe actif, la dapagliflozine, réduit la réabsorption rénale du glucose et favorise son excrétion urinaire, de façon indépendante de la sécrétion et de l’action de l’insuline.


FORXIGA est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en seconde intention et de manière combinée à un régime alimentaire et à l’exercice physique :
  • soit en monothérapie quand la metformine est considérée comme inappropriée en raison d'une intolérance ;
  • soit en plus d'autres médicaments destinés au traitement du diabète de type 2.

En pratique, la posologie recommandée est de 1 comprimé de FORXIGA 10 mg une fois par jour, à n'importe quel moment de la journée. 
Parmi les éléments de surveillance, le suivi de la fonction rénale est nécessaire avant et pendant le traitement. 

Dans ses avis du 23 avril 2014 puis du 7 octobre 2015, la Commission de la Transparence a attribué à FORXIGA un service médical rendu (SMR) modéré :
  • en bithérapie en association aux sulfamides hypoglycémiants, ou en association à la metformine en cas d'intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants ;
  • en trithérapie en association à l'insuline et à la metformine, ou en association aux sulfamides hypoglycémiants et à la metformine.
Dans ces indications, restreintes par rapport à l'AMM, FORXIGA est remboursable à 30 % et agréé aux collectivités. Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 38,21 euros TTC  (1 boîte de 30 comprimés). 
FORXIGA est soumis à prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne. Son renouvellement n'est pas restreint.
La dapagliflozine, principe actif de FORXIGA, réduit la réabsorption rénale du glucose et favorise son excrétion urinaire, de façon indépendante de la sécrétion et de l’action de l’insuline (illustration).

La dapagliflozine, principe actif de FORXIGA, réduit la réabsorption rénale du glucose et favorise son excrétion urinaire, de façon indépendante de la sécrétion et de l’action de l’insuline (illustration).

 
L'arsenal thérapeutique du diabète de type 2 s'enrichit d'un nouveau médicament, FORXIGA 10 mg comprimé pelliculé, indiqué chez les adultes insuffisamment contrôlés (cfVIDAL Reco "Diabète de type 2 : prise en charge initiale"), en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique  :
  • en monothérapie quand la metformine est considérée comme inappropriée en raison d'une intolérance ;
  • en plus d'autres médicaments destinés au traitement du diabète de type 2.

Dapagliflozine : un nouveau principe actif
Le principe actif de FORXIGA est la dapagliflozine propylèneglycol monohydrate. Il s'agit du premier représentant, commercialisé en France, de la classe des gliflozines, ou inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).

Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation. En inhibant le SGLT2, la dapagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose et favorise son excrétion urinaire. Ce mécanisme d'action est indépendant de la sécrétion et de l'action de l'insuline. 
L'excrétion urinaire de glucose est associée à une perte de calories et de poids, ainsi qu'à une légère augmentation de la diurèse et à une natriurèse transitoire. 

Un seul dosage de FORXIGA est disponible, à 10 mg de dapagliflozine. 
En parallèle, une autre spécialité à base de dapagliflozine (5 mg), en association fixe avec de la metformine (1 000 mg), est proposée : XIGDUO, qui fait l'objet d'un autre article VIDAL

Évaluation médico-économique de la dapagliflozine   
FORXIGA a fait l'objet de 2 avis de la Commission de la Transparence (CT), un avis émis en 2014, suivi d'un avis complémentaire en 2015 (cf. Tableau I).
 
Tableau I - Résumé des différents SMR (service médical rendu) et ASMR (amélioration du SMR) attribués à FORXIGA par la CT en 2014 et en 2015
Indications  SMR ASMR Date de l'avis CT
Monothérapie insuffisant - 2014

 
Bithérapie en association à l'insuline  insuffisant - 2014
Bithérapie en association à la metformine modéré V (diabète de type 2) 2014 puis 2015
Bithérapie en association à un sulfamide modéré 2014
Trithérapie en association à l'insuline et à la metformine  modéré 2014
Trithérapie en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant modéré V 2015
Trithérapie en association avec la metformine et une gliptine insuffisant - 2015

Pour rendre ces avis, la CT a évalué l'efficacité et la tolérance de la dapagliflozine sur la base des résultats de plusieurs études comparatives (1-9), ayant comme critère de jugement principal la variation du taux d'HbA1c :
  • dapagliflozine en monothérapie versus placebo ; 
  • dapagliflozine + metformine versus placebo ; 
  • dapagliflozine + glimépiride (sulfamide) versus placebo ;
  • dapagliflozine + sulfamide hypoglycémiant + metformine versus placebo + sulfamide hypoglycémiant + metformine ;
  • dapagliflozine + insuline versus placebo + insuline ; 
  • dapagliflozine + insuline + metformine versus placebo + insuline + metformine ;
  • dapagliflozine + metformine + sitagliptine versus placebo + metformine + sitagliptine ;
  • dapagliflozine versus gliplizide + metformine (étude de non infériorité).

Selon les résultats de ces études, l'efficacité de FORXIGA est considérée comme modeste par la CT.
En termes de tolérance, le plan de gestion des risques (PGR) de FORXIGA a identifié les risques importants suivants : infections génitales et infections urinaires. Les risques importants potentiels de FORXIGA sont par ailleurs : hypoglycémie, hypovolémie, conséquences cliniques de l'augmentation de l'hématocrite, altération de la fonction rénale/insuffisance rénale, fractures osseuses, lésions hépatiques, cancer de la vessie, cancer du sein, cancer de la prostate, réaction d'hypersensibilité. 


En pratique : 1 comprimé par jour
Dans le traitement du diabète de type 2, la dose recommandée de dapagliflozine est de 10 mg, soit 1 comprimé de FORXIGA 10 mg 1 fois par jour. Le comprimé peut être pris à tout moment de la journée, au cours ou en dehors des repas. 

En cas d'utilisation complémentaire de la dapagliflozine avec d'autres médicaments antidiabétiques (insuline ou un sécrétagogue d'insuline), un ajustement de la dose des autres médicaments antidiabétiques peut être envisagé pour réduire le risque d'hypoglycémie.

FORXIGA et fonction rénale : précautions à respecter
Du fait de son mode d'action, l'efficacité glycémique de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale. La tolérance du traitement est également liée à la performance de la fonction rénale.
C'est pourquoi :  
  • FORXIGA ne doit pas être initié chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 mL/min ;
  • une surveillance rénale doit être maintenue au moins 1 fois par an (cf. Encadré 1) ;
  • le traitement doit être arrêté en présence d'un DFG constamment < 45 mL/min. 

Encadré 1 - Modalités de suivi de la fonction rénale chez les patients traités par dapagliflozine
  • Bilan rénal à réaliser avant l'initiation et au moins 1 fois par an après.
  • Bilan rénal avant l'initiation de traitements concomitants pouvant altérer la fonction rénale et périodiquement après.
  • Bilan rénal au moins 2 à 4 fois par an pour une fonction rénale avec un DFG < 60 mL/min.

En raison du mécanisme d'action de la dapagliflozine, les patients traités par FORXIGA auront un test de glucose urinaire positif.

Outre la fonction rénale, d'autres éléments doivent être surveillés afin d'améliorer le profil de sécurité de FORXIGA, comme précisé dans la Rubrique Mises en garde et précautions d'emploi de la monographie de FORXIGA.

Pour aller plus loin
  • Liste I
  • Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne
  • Renouvellement non restreint
  • Boîte de 30, CIP 3400926649975
  • Remboursable à 30 % dans un périmètre conforme aux recommandations de la HAS (Journal officiel du 1er avril 2020 - texte 20) [cf. Encadré 2]
  • Prix public TTC = 38,21 euros
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 1er avril 2020 - texte 21)
  • Laboratoire AstraZeneca

Encadré 2 - Périmètre de prise en charge de FORXIGA 10 mg
Remboursable à 30 % chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique :
  • en bithérapie en association aux sulfamides hypoglycémiants, parmi les antidiabétiques oraux disponibles ;
  • en bithérapie en association à la metformine, parmi les antidiabétiques oraux disponibles, en cas d'intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants ;
  • en trithérapie en association à l'insuline et à la metformine, parmi les antidiabétiques oraux disponibles recommandés ;
  • en trithérapie en association aux sulfamides hypoglycémiants et à la metformine, parmi les antidiabétiques oraux disponibles recommandés.


Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - FORXIGA (HAS, 7 octobre 2015)
Avis de la Commission de la Transparence - FORXIGA (HAS, 23 avril 2014)


Les études pivots :
  1. Ferrannini et al. Dapagliflozin Monotherapy in Type 2 Diabetic Patients With Inadequate Glycemic Control by Diet and Exercise. Diabetes Care 33:2217–2224, Oct 2010
  2. Bailey et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet June 2010
  3. Bailey et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Medicine Feb 2013
  4. Strojek et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 928– 938, 2011
  5. Wilding et al. Long-Term Efficacy of Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Receiving High Doses of Insulin. Ann Intern Med. 2012;156:405-415
  6. Nauck et al. Dapagliflozin Versus Glipizide as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Who Have Inadequate Glycemic Control With Metformin. Diabetes Care August 4, 2011
  7. Jan Bolinder et al. Effects of Dapagliflozin on Body Weight, Total Fat Mass, and Regional Adipose Tissue Distribution in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with Inadequate Glycemic Control on Metformin. J Clin Endocrinol Metab, March 2012, 97(3):1020–1031 
  8. Matthaei S, Bowering K, Rohwedder K et al. Dapagliflozin Improves Glycemic Control and Reduces Body Weight as Add-on Therapy to Metformin Plus Sulfonylurea: A 24-Week Randomized, Double-Blind Clinical Trial. Diabetes Care 2015;38:365-72
  9. Jabbour SA, Hardy E, Sugg J, Parikh S; Study 10 Group. Dapagliflozin is effective as add-on therapy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care 2014;37:740-50. 

Sur Vidal.fr
XIGDUO : association fixe de dapagliflozine et de metformine dans le traitement du diabète de type 2 (4 juin 2020)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2020-07-02

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