XIGDUO : association fixe de dapagliflozine et de metformine dans le traitement du diabète de type 2

Par DAVID PAITRAUD -
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XIGDUO 5 mg/1 000 mg comprimé pelliculé est une nouvelle association fixe indiquée chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique :
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ;
  • en association avec d'autres médicaments pour le traitement du diabète chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments ;
  • chez les patients déjà traités par l'association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés.

XIGDUO associe 5 mg de dapagliflozine et 1 000 mg de metformine. Principe actif de la spécialité FORXIGA 10 mg, la dapagliflozine est la première représentante de la classe des gliflozines ou inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).

La posologie recommandée de XIGDUO est de 1 comprimé 2 fois par jour, chez les patients dont la fonction rénale est normale (DFG supérieur ou égal à 90 mL/min). 
La fonction rénale doit être contrôlée avant d'initier le traitement et au cours du traitement.
Les comprimés sont à prendre au cours des repas afin de diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.

Dans son avis du 7 octobre 2015, la Commission de la transparence a estimé que le service médical rendu par XIGDUO est modéré dans les indications suivantes :
  • en bithérapie :
    • chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule à la dose maximale tolérée,
    • chez les patients déjà traités par l’association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés ;
  • en trithérapie :
    • en association avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant sous metformine associée à un sulfamide hypoglycémiant,
    • en association avec l’insuline chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant sous metformine associée à l’insuline.

Dans ces indications, restreintes par rapport à l'AMM, XIGDUO est remboursable à 30 % et agréé aux collectivités. 
XIGDUO est soumis à prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne. Son renouvellement n'est pas restreint.

Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 38,21 euros TTC (1 boîte de 60 comprimés).  
Selon les comorbidités et l’espérance de vie des patients, la cible d’HbA1c varie entre 6,5 % et 8 % (illustration).

Selon les comorbidités et l’espérance de vie des patients, la cible d’HbA1c varie entre 6,5 % et 8 % (illustration).


Nouvelle spécialité dans la prise en charge du diabète de type 2 (cf. Encadré 1), XIGDUO 5 mg/1 000 mg comprimé pelliculé associe 2 principes actifs : 
  • la dapagliflozine : ce principe actif est le premier représentant d'une nouvelle classe de médicament antidiabétique inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Ce mode d'action permet de réduire la réabsorption rénale du glucose et de favoriser son excrétion urinaire ; il en résulte une amélioration de la glycémie à jeun et postprandiale ;
  • la metformine, un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale.
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Encadré 1 - Indications thérapeutiques de XIGDUO (selon l'AMM)
XIGDUO est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique (cf. VIDAL Reco "Diabète de type 2 : prise en charge initiale") :
  • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée.
  • en association avec d'autres médicaments pour le traitement du diabète chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments.
  • chez les patients déjà traités par l'association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés.

À noter que la dapagliflozine seule entre dans la composition de la spécialité FORXIGA 10 mg comprimé pelliculé, qui fait l'objet d'un autre article VIDAL

SMR modéré dans des indications restreintes par rapport à l'AMM
La Commission de la Transparence (CT) a examiné la demande de prise en charge de XIGDUO en 2015. 
Selon cet avis, elle a attribué un SMR (service médical rendu) modéré à XIGDUO dans les situations suivantes : 
  • chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule à la dose maximale tolérée (correspondant à une bithérapie dapagliflozine/metformine) ;
  • en association avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant sous metformine associée à un sulfamide hypoglycémiant (correspondant à une trithérapie dapagliflozine/metformine/sulfamide hypoglycémiant) ;
  • en association avec l'insuline chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant sous metformine associée à l'insuline (correspondant à une trithérapie dapagliflozine/metformine/insuline) ;
  • chez les patients déjà traités par l'association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés.
En revanche, la CT estime que le SMR de XIGDUO est insuffisant en association avec la sitagliptine chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant sous metformine associée à la sitagliptine (SMR insuffisant). 

Ces conclusions vont dans le même sens que celles des avis de la CT relatifs à la spécialité à base de dapagliflozine seule, FORXIGA (avis du 23 avril 2014 et du 7 octobre 2015).
Dans son avis du 7 octobre 2015 sur XIGDUO, la CT s'est appuyé sur la base : 
  • des études fournies pour la demande de prise en charge de FORXIGA (1-9), ayant montré un rapport efficacité/effet indésirable modeste sur le contrôle glycémique lorsque la dapagliflozine est utilisée en bithérapie (avec la metformine ou avec un sulfamide hypoglycémiant) ou en trithérapie (avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou avec la metformine et l'insuline), 
  • une étude ayant démontré la bioéquivalence entre l'association fixe XIGDUO et la prise séparée de chacun des principes actifs.

En termes de tolérance, XIGDUO expose notamment aux événements indésirables de la dapagliflozine et de la metformine. Les événements indésirables les plus fréquemment observés sous dapagliflozine par rapport au placebo sont l'hypoglycémie, les infections (génitales et urinaires) et la déplétion volémique, effet qui entraîne une précaution d'emploi, notamment chez les patients sous antihypertenseur ou ayant une pathologie cardiovasculaire, ce qui correspond à peu près à l'ensemble des patients diabétiques. 
Ont également été signalés des cas de cancer de la vessie, des effets rénaux, une augmentation du LDL-cholestérol et, plus récemment, des cas graves d'acidocétose diabétique.


XIGDUO en pratique
Le traitement par XIGDUO doit être instauré chez des patients déjà traités par dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés. 

La posologie de XIGDUO est de 1 comprimé 2 fois par jour (soit 10 mg par jour de dapagliflozine et 2 000 mg de metformine). 
Les comprimés doivent être pris au cours des repas afin de diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.

Avant d'initier le traitement par XIGDUO, la fonction rénale doit être contrôlée. 
Une fonction rénale réduite est associée à une perte d'efficacité de la dapagliflozine (du fait de son mode d'action) et une augmentation du risque d'effet indésirable. 

La dapagliflozine ne doit pas être initiée en cas de DFG (débit de filtration glomérulaire) inférieur à 60 mL/min (cf. Tableau I). 
Elle doit être arrêtée en cas de DFG constamment < 45 mL/min.

Tableau  I - Dosage chez les patients présentant une affection rénale
DFG 
mL/min
Metformine Dapagliflozine
60-89  La dose quotidienne maximale est de 3000 mg.
Des réductions de dose peuvent être envisagées en fonction de l'altération de la fonction rénale. 
La dose quotidienne maximale est de 10 mg. 
45-59  La dose quotidienne maximale est de 2000 mg.
La dose d'initiation est au plus la moitié de la dose maximum. 
La dapagliflozine ne doit pas être initiée.
La dose quotidienne maximale est de 10 mg. 
30-44  La dose quotidienne maximale est de 1000 mg.
La dose d'initiation est au plus la moitié de la dose maximum. 
La dapagliflozine n'est pas recommandée. 
< 30  La metformine est contre-indiquée.  La dapagliflozine n'est pas recommandée. 

Surveillance des patients sous XIGDUO
La surveillance porte notamment sur la fonction rénale :
  • avant le début du traitement et régulièrement par la suite ;
  • pour une fonction rénale avec des DFG < 60 mL/min et chez les sujets âgés, au moins 2 à 4 fois par an ;
  • avant l'initiation de traitements concomitants pouvant réduire la fonction rénale et périodiquement après.
La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez les sujets âgés. Une prudence particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ou en début de traitement par un AINS.

Outre la fonction rénale, d'autres éléments doivent être surveillés afin d'améliorer le profil de sécurité de XIGDUO, comme précisé dans la Rubrique Mises en garde et précautions d'emploi de la monographie de XIGDUO.


Pour aller plus loin
  • Liste I
  • Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne Renouvellement non restreint
  • Boîte de 60, CIP 3400927886768
  • Prix public TTC = 38,21 euros
  • Remboursable à 30 % dans un périmètre d'indications restreint (Journal officiel du 1er avril 2020 - texte 20) [cf. Encadré 2]
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 1er avril 2020 - texte 21)
  • Laboratoire AstraZeneca
Encadré 2 - Périmètre de remboursement de XIGDUO
Adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique :
  • chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule à la dose maximale tolérée ;
  • en association avec un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant à la dose maximale de metformine associée à un sulfamide hypoglycémiant ;
  • en association avec l'insuline, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant à la dose maximale de metformine associée à l'insuline ;
  • chez les patients déjà traités par l'association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - XIGDUO (HAS, 7 octobre 2015)


Les études pivots :
  1. Ferrannini et al. Dapagliflozin Monotherapy in Type 2 Diabetic Patients With Inadequate Glycemic Control by Diet and Exercise. Diabetes Care 33:2217–2224, Oct 2010
  2. Bailey et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet June 2010
  3. Bailey et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Medicine Feb 2013
  4. Strojek et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 928– 938, 2011
  5. Wilding et al. Long-Term Efficacy of Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Receiving High Doses of Insulin. Ann Intern Med. 2012;156:405-415
  6. Nauck et al. Dapagliflozin Versus Glipizide as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Who Have Inadequate Glycemic Control With Metformin. Diabetes Care August 4, 2011
  7. Jan Bolinder et al. Effects of Dapagliflozin on Body Weight, Total Fat Mass, and Regional Adipose Tissue Distribution in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with Inadequate Glycemic Control on Metformin. J Clin Endocrinol Metab, March 2012, 97(3):1020–1031 
  8. Matthaei S, Bowering K, Rohwedder K et al. Dapagliflozin Improves Glycemic Control and Reduces Body Weight as Add-on Therapy to Metformin Plus Sulfonylurea: A 24-Week Randomized, Double-Blind Clinical Trial. Diabetes Care 2015;38:365-72
  9. Jabbour SA, Hardy E, Sugg J, Parikh S; Study 10 Group. Dapagliflozin is effective as add-on therapy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care 2014;37:740-50. 

Sur Vidal.fr
Diabète de type 2 : FORXIGA, premier représentant de la classe des gliflozines (3 juin 2020)

 

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2020-07-02

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