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LONSURF (trifluridine, tipiracil) : nouvel antinéoplasique dans le cancer colorectal métastatique

LONSURF comprimé pelliculé est un nouvel antinéoplasique indiqué dans les lignes avancées du traitement du cancer colorectal métastatique.
Il associe 2 principes actifs, la trifluridine, un antinéoplasique analogue nucléosidique de la thymidine, et le tipiracil, un inhibiteur de la thymidine phosphorylase qui freine la dégradation de la trifluridine.

Deux dosages sont proposés (trifluridine/tipiracil) : à 15 mg/6,14 mg et à 20 mg/8,19 mg.

Evalué en novembre 2016 par la Commission de la transparence sur la base d'une étude de phase III versus placebo, LONSURF a montré une faible quantité d'effet en termes de médianes de survie globale et de survie sans progression avec une différence en valeur absolue de 1,8 mois et de 9 jours respectivement.
Son profil de sécurité montre une toxicité principalement hématologique, nécessitant une surveillance étroite de l'hémogramme.

Dans la stratégie thérapeutique du CCRm, LONSURF doit donc être proposé aux patients préalablement traités par tous les traitements disponibles (chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR) et dont le score de performance est de 0-1 (état général conservé).
Dans cette indication, le service médical rendu de LONSURF est faible.

En pratique, la dose est calculée à partir de la surface corporelle du patient. La dose initiale recommandée chez l'adulte est 35 mg/m²/dose.
LONSURF est administré en 2 prises par jour, sur plusieurs jours au cours d'un cycle de 28 jours.
Un ajustement de la dose ou une interruption du traitement doivent être envisagés en cas de survenue d'événements indésirables sévères.

LONSURF est remboursable à 100 %. Son prix public (hors honoraires de dispensation) est compris dans une fourchette allant de 573,72 euros (20 cp 15 mg/6,14 mg) à 2 151,47 euros (60 cp 20 mg/8,19 mg).

Sa prescription est hospitalière et réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
David Paitraud 28 septembre 2017 21 Novembre 2019 Image d'une montre7 minutes icon Ajouter un commentaire
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Le cancer colorectal se situe au 3e rang des cancers les plus fréquents en France (illustration).

Le cancer colorectal se situe au 3e rang des cancers les plus fréquents en France (illustration).


Nouvel antinéoplasique dans la prise en charge du CCRm
LONSURF
est un nouvel antinéoplasique associant 2 principes actifs (Cf. Encadré 1):
  • la trifluridine, un antinéoplasique analogue nucléosidique de la thymidine, 
  • le chlorhydrate de tipiracil, un inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase).
 
Encadré 1 - Mécanisme d'action de LONSURF
Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l'ADN, interférant ainsi avec les fonctions de l'ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.

Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale.
C'est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.


LONSURF est indiqué chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) (Cf. VIDAL Reco "Cancer colorectal") :
  • précédemment traités par les traitements disponibles comprenant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan, les agents anti-VEGF et les agents anti-EGFR,
  • ou qui ne sont pas éligibles à ces traitements.

Avant d'être commercialisé, ce médicament a bénéficié d'une ATUn (autorisation temporaire d'utilisation nominative) jusqu'en octobre 2016 sous le nom TAS 102.

LONSURF se présente sous forme de comprimés pelliculés dont 2 dosages sont disponibles (trifluridine/tipiracil) :
Une "faible quantité d'effet versus placebo"
Dans son avis du 9 novembre 2016, la Commission de la transparence a évalué l'efficacité et la tolérance de LONSURF sur la base d'une étude pivot de phase III (étude RECOURSE N Engl J Med 2015) menée versus placebo, tous deux en association aux soins de soutien, chez des patients atteints d'un CCRm dont la maladie avait progressé après toutes les lignes de traitements standards recommandés tels les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, les agents anti-VEGF (bévacizumab) et, pour le type KRAS sauvage, les agents anti-EGRF (cétuximab ou panatimumab).

Les patients inclus (n = 800) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou1 en début d'étude, leur âge médian était de 63 ans.

Selon les résultats de cette étude, l'effet de LONSURF sur la survie globale (critère de jugement principal), définie par la durée entre la date de randomisation et la date du décès, a été modeste avec une médiane de survie globale de 7,1 mois versus 5,3 mois dans le groupe placebo (HR = 0,68 ; IC 95 % [0,58 ; 0,81], soit un gain absolu de 1,8 mois.

S'agissant des critères de jugement secondaires, aucune différence de pertinence clinique n'a été observée entre le groupe LONSURF et le groupe placebo sur la médiane de survie sans progression ni sur le temps de survenue de l'échec au traitement, avec une différence en valeur absolue de 9 jours (HR = 0,48, IC 95% [0,41 ; 0,57] et de 6 jours (HR = 0,50, IC 95% [0,42 ; 0,58] respectivement.

Le taux de réponse globale (proportion de patients randomisés pour lesquels une réponse tumorale complète ou partielle a été observée) n'a pas différé entre les deux groupes (1,6 % versus 0,4 %).

Le taux de contrôle de la maladie, critère qui associe le taux de réponse globale et la stabilisation de la maladie, a été de 44 % dans le groupe LONSURF et de 16 % dans le groupe placebo (p < 0,0001).

La CT n'a pas disposé de données de qualité de vie selon une échelle validée, ni de toute autre donnée permettant d'évaluer le bénéfice clinique en termes par exemple d'évolution du score de la douleur ou d'utilisation d'analgésiques pour la contrôler.

"Une toxicité principalement hématologique"
En termes de tolérance, les événements indésirables (EI) ayant entraîné un arrêt de traitement sont survenus dans 3,6 % des cas dans le groupe LONSURF  et 1,5 % des cas dans le groupe placebo.

Le pourcentage de patients ayant présenté un EI de grade > ou = 3 relié au traitement a été de 49 % versus 9,8 % dans les groupes LONSURF et placebo respectivement.
Parmi eux, les plus fréquemment rapportés dans le groupe LONSURF par rapport au placebo ont été les anémies (12,2 % vs 1,9 %), les neutropénies (20,1 % vs aucun) et les diarrhées (2,3 % vs aucun).


LONSURF fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (CfANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?). 

Une thérapie pour les "patients préalablement traités par tous les traitements disponibles" et de statut ECOG 0-1
Tenant compte d'une activité modeste versus placebo (différence en médiane de survie globale de 1,8 mois et en médiane de survie sans progression de 9 jours) au prix d'une toxicité principalement hématologique, la Commission de la transparence considère que LONSURF "ne peut être proposé que chez des patients préalablement traités par tous les traitements disponibles (chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR). De plus dans la mesure où il n'y a pas de donnée chez des patients ayant un statut ECOG > 1, il ne doit être proposé qu'aux patients dont le score de performance est de 0-1".

Ainsi, le service médical rendu (SMR) par LONSURF est jugé faible chez les patients dont le score de performance est 0-1 (état général conservé) et insuffisant lorsque ce score est > 1.
LONSURF n'apporte pas d'amélioration du SMR (ASMR V)

LONSURF en pratique
Chez l'adulte, la dose initiale recommandée est 35 mg/m²/dose, à raison de 2 administrations par jour :
  • aux jours 1 à 5 puis aux jours 8 à 12,
  • de chaque cycle de traitement (1 cycle de traitement = 28 jours). 


La dose à prendre lors de chaque administration doit être calculée en fonction de la surface corporelle (Cf. Tableau I). Elle ne doit pas dépasser 80 mg/dose.
Le patient ne doit pas compenser les doses oubliées ou non prises.

Tableau I - Calcul de la dose initiale en fonction de la surface corporelle (SC)

Dose initiale SC 
(m²)
Dose par administration en mg 
(2× par jour)
Nombre de comprimés par administration 
(2× par jour)
Dose journalière totale (mg)
15 mg/ 6,14 mg 20 mg/ 8,19 mg
35 mg/m² < 1,07 35 1 1 70
1,07 - 1,22 40 0 2 80
1,23 - 1,37 45 3 0 90
1,38 - 1,52 50 2 1 100
1,53 - 1,68 55 1 2 110
1,69 - 1,83 60 0 3 120
1,84 - 1,98 65 3 1 130
1,99 - 2,14 70 2 2 140
2,15 - 2,29 75 1 3 150
> ou = 2,30 80 0 4 160

 

Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau dans l'heure qui suit la fin des repas du matin et du soir.
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice thérapeutique est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Ajustement des doses
Au cours du traitement, des ajustements de doses ou une interruption du traitement peuvent être nécessaires, selon la sévérité des effets indésirables.
Un maximum de 3 réductions de doses est autorisé, sans descendre sous la dose minimale de 20 mg/m² 2 fois par jour
La dose ne doit ensuite pas être ré-augmentée si elle avait précédemment été réduite.


Surveillance des patients
LONSURF expose à un risque de cytopénies, notamment des anémies, des neutropénies, des leucopénies et des thrombocytopénies.

La surveillance avant et pendant le traitement comporte un hémogramme complet (numération formule sanguine). Cet examen doit être réalisé préalablement à l'initiation du traitement, puis autant de fois que nécessaire pour permettre de contrôler la tolérance au traitement ; il est réalisé au minimum avant chaque initiation d'un nouveau cycle de traitement.
Le traitement par LONSURF ne doit pas être instauré :
  • si la numération absolue de neutrophiles est inférieure à 1,5 × 109/l,
  • si la numération plaquettaire est inférieure à 75 × 109/l,
  • ou encore si le patient présente un effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 lié aux précédentes thérapies, important sur le plan clinique et non résolu.

Des cas d'infections graves ont été rapportés lors du traitement par LONSURF. La majorité d'entre eux sont survenus dans un contexte de myélosuppression

Le profil de tolérance de LONSURF laisse apparaître une toxicité gastro-intestinale (nausées, vomissements et diarrhées).

La surveillance de la protéinurie au moyen d'un examen des urines par bandelette réactive est recommandée avant l'instauration et au cours du traitement.

Enfin, les patientes en âge de procréer doivent recevoir une contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. 


Conseils aux patients
Les patients doivent se laver les mains après avoir manipulé les comprimés de LONSURF.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • LONSURF 15 mg/6,14 mg, boîte de 20, CIP 3400930057773, prix public TTC = 573,72 euros
  • LONSURF 15 mg/6,14 mg, boîte de 60, CIP 3400930057797, prix public TTC = 1 645,15 euros
  • LONSURF 20 mg/8,19 mg, boîte de 20, CIP 3400930057803, prix public TTC = 752,29 euros
  • LONSURF 20 mg/8,19 mg, boîte de 60, CIP 3400930057827, prix public TTC = 2 151,47 euros
  • Remboursement à 100 % dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec ou ne relevant pas des traitements disponibles (chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR) et dont le score de performance est de 0 ou 1 (Journal officiel du 22 septembre 2017, texte 25)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 22 septembre 2017, texte 26)
  • Laboratoire Servier

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - LONSURF (HAS, 9 novembre 2016)
Etude Pivot
RJ Mayer, E Van Cutsem, A Falcone, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer + supplementary material protocol. N Engl J Med 2015 ; 372(20) : 1909-19

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