HUMIRA 40 mg/0,4 mL (adalimumab) : désormais remboursable dans l'uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure et la panuvéite

Par DAVID PAITRAUD -
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L'anticorps monoclonal HUMIRA 40 mg/0,4 mL en seringue et stylo préremplis (adalimumab) est désormais remboursable et agréé aux collectivités dans le traitement de l’uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de la panuvéite chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante à la corticothérapie, chez les patients nécessitant une épargne cortisonique, ou chez lesquels la corticothérapie est inappropriée

HUMIRA est le premier anticorps monoclonal disposant d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication où l'objectif du traitement est le contrôle et la régression de l'inflammation locale pour éviter les complications de type oedème maculaire cystoïde responsable de cécité et la prise en charge d'une éventuelle maladie systémique ou auto-immune sous-jacente. 

Sur la base des données disponibles (2 études versus placebo : VISUAL I et VISUAL II, et 2 études observationnelles rétrospectives : Réseau Français Uvéite et Réseau Français maladie de Behçet), ont été démontrées :
  • la supériorité de l'adalimumab en termes de pourcentage de patients ayant eu une rechute à partir de la 6e ou la 2e semaine de traitement ;
  • l'efficacité similaire entre l’infliximab et l’adalimumab en pratique réelle et une épargne cortisonique avec ces anti-TNF alfa. 

Compte tenu des résultats de ces études mais en l'absence de données d'efficacité et de tolérance à long terme pour des traitements longs pouvant durer plusieurs années, la Commission de la transparence a attribué à HUMIRA dans cette indication ophtalmologique un service médical rendu (SMR) important et jugé l'amélioration du SMR mineure (ASMR IV).

En pratique, la posologie recommandée d'HUMIRA est de 1 dose initiale de 80 mg d'adalimumab,  puis de 1 dose de 40 mg toutes les 2 semaines en commençant 1 semaine après l'administration de la première dose. 

Les modalités de prise en charge d'HUMIRA dans cette indication ophtalmologique sont semblables à celles de ses autres indications : prescription initiale annuelle hospitalière, réservée aux spécialistes concernés, sur une ordonnance spécifique, en conformité avec la fiche d'information thérapeutique

HUMIRA 40 mg/0,4 mL en seringue et stylo préremplis est remboursable à 65 % par l'Assurance maladie et agréé aux collectivité dans toutes ses indications, excepté l'hidrosadénite suppurée.
Son prix public (hors honoraire de dispensation, s'élève à 814,25 euros (1 boîte de 2 seringues ou de 2 stylos).
Maladie inflammatoire la plus fréquente de l'œil, l'uvéite constitue l'une des principales causes de perte de vision grave et de cécité (illustration).

Maladie inflammatoire la plus fréquente de l'œil, l'uvéite constitue l'une des principales causes de perte de vision grave et de cécité (illustration).


Extension de prise en charge dans l'uvéite non infectieuse
La prise en charge d'HUMIRA 40 mg/0,4 mL solution injectable en seringue préremplie et en stylo prérempli (adalimumab) est étendue, en ville et à l'hôptal, au traitement de l'uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de la panuvéite chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante à la corticothérapie, chez les patients nécessitant une épargne cortisonique, ou chez lesquels la corticothérapie est inappropriée (Cf. Encadré 1).

 
Encadré 1 - L'uvéite en bref
Maladie inflammatoire la plus fréquente de l'oeil (prévalence estimée à 75,4/100 000 habitants), l'uvéite constitue l'une des principales causes de perte de vision grave et de cécité. Elle touche principalement l'adulte jeune en âge de travailler, l'âge moyen au moment du diagnostic étant inférieur à 40 ans.

L'étiologie de l'uvéite peut être inflammatoire, infectieuse, auto-immune ou idiopathique, rendant leur classification complexe. Celle-ci peut en effet se baser sur la localisation anatomique, le mode évolutif, les complications fonctionnelles et/ou anatomiques, ou l'étiologie.

En termes de localisation, on distingue les uvéites antérieures (chambre antérieure), intermédiaires et postérieures (rétine ou choroïde), et les panuvéites touchant l'ensemble de ces structures.

Les traitements actuellement prescrits visent à réduire l'inflammation, pour éviter les complications de type oedème maculaire cystoïde responsable de cécité et traiter une éventuelle maladie systémique ou auto-immune sous-jacente.
La corticothérapie orale est le traitement de référence.

Le recours à des traitements locaux corticoïdes péri-oculaires ou par injections intravitréennes est envisageable mais ces derniers ne permettent pas de traiter la maladie systémique associée.

Seul l'implant intravitréen OZURDEX (dexaméthasone) a une AMM dans les uvéites postérieures non infectieuses

Ce nouveau périmètre de prise en charge se superpose à celui de l'indication de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'HUMIRA.
HUMIRA est le 
premier anticorps monoclonal à bénéficier de cette indication, octroyée en juin 2016.

Le flacon à 40 mg/0,8 mL pour usage pédiatrique n'est pas concerné par cette extension et ne dispose pas d'indication dans l'uvéite. 

Une efficacité démontrée versus placebo
Dans son avis du 25 janvier 2017, la Commission de la transparence s'est appuyée sur les résultats de deux études de phase III randomisées en double aveugle versus placebo : VISUAL I (Jaff GJ. N Engl J Med 2016) et VISUAL II (Nguyen QD. Lancet 2016).

L'étude VISUAL I avait pour objectif d'évaluer l'efficacité de l'adalimumab en termes de contrôle de l'uvéite (inactivation et prévention des rechutes), chez des patients ayant une uvéite active malgré une corticothérapie orale entre 10 et 60 mg/j associée ou non à un immunosuppresseur (n = 217). 
L'efficacité a été évaluée à partir du délai de survenue de la rechute dans au moins un oeil, définie par la présence d'au moins un des quatre éléments suivants :
  • présence de nouvelles lésions actives inflammatoires choriorétiniennes et/ou vasculaires inflammatoires rétiniennes à la semaine 6 ou après la semaine 6,
  • survenue d'une augmentation de 2 niveaux du grade de Tyndall cellulaire (Cf. Encadré 2) après la semaine 6,
  • survenue d'une augmentation de 2 niveaux du grade de hyalite (CfEncadré 2) après la semaine 6, 
  • diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) supérieure ou égale à 15 lettres à la semaine 6 ou après la semaine 6.

Encadré 2 -  Le Tyndall cellulaire et la hyalite
Le Tyndall cellulaire en chambre antérieure est défini par le nombre de cellules observées en suspension dans l'humeur aqueuse, dans un faisceau de 1 x 1 mm de la lampe à fente, lors de l'examen oculaire.
Le grade du Tyndall cellulaire est précisé de la façon suivante selon les critères SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) :
Grade 0 < 1 cellule
Grade 0,5+ 1 à 5 cellules
Grade 1+ 6 à 15 cellules
Grade 2+ 16 à 25 cellules
Grade 3+ 26 à 50 cellules
Grade 4+ > 50 cellules

La hyalite est définie par le degré de visibilité de la rétine postérieure et de la tête du nerf optique lors de l'examen par ophtalmoscopie indirecte.
Le grade de hyalite est précisé de la façon suivante selon les critères SUN/NEI (National Eye Institute) :
Grade 0 aucun flou vitréen
Grade 0,5+ flou léger à la bordure du disque optique ; les stries normales et le reflet de l'aspect peigné des couches des fibres nerveuses ne peuvent pas être visualisés
Grade 1+ permet une meilleure visualisation de la tête du nerf optique et des vaisseaux rétiniens (par rapport aux grades supérieurs)
Grade 2+ permet une meilleure visualisation des vaisseaux rétiniens (par rapport aux grades supérieurs)
Grade 3+ permet de visualiser la tête du nerf optique mais les bords sont flous
Grade 4+ tête du nerf optique non visible

Selon les résultats de cette étude, l'adalimumab a été supérieur au placebo en termes de taux de rechutes à partir de la 6e semaine de traitement (54,5 % versus 78,5 % ; HR = 0,50, IC95% = [0,36 ; 0,70] ; p < 0,001).
Le délai médian de la rechute a été plus long dans le groupe adalimumab (5,6 mois) que dans le groupe placebo (3,0 mois). 

Dans l'étude VISUAL II, l'efficacité de l'adalimumab a été évaluée versus placebo chez des patients présentant une uvéite inactive non infectieuse corticodépendante (n = 226).
Les résultats ont montré que le pourcentage de patients ayant eu une rechute à partir de la 2e semaine (critère de jugement principal) a été plus faible dans le groupe adalimumab que dans le groupe placebo (39,1 % versus 55,0 % ; HR = 0,57, IC95% = [0,39 ; 0,84] ; p = 0,004).

En complément de ces données, les résultats de 2 études observationnelles rétrospectives ont été prises en compte, l'une réalisée à partir des données du Réseau Français Uvéite
 (Vallet H et al. Arthritis Rheum. 2016 / abstract), l'autre à partir de celles du Réseau Français de la maladie de Behçet (Vallet H. J of autoimmunity 2015).
Ces études visaient à évaluer en pratique réelle l'efficacité des anti-TNF alfa infliximab et adalimumab chez des patients atteints d'uvéites non infectieuse réfractaires aux immunosuppresseurs ou immunomodulateurs.
Aucune différence entre l'infliximab et l'adalimumab n'a été mise en évidence, avec :
  • pour l'étude Réseau Français Uvéite (n = 160), des taux de réponses (complètes ou partielles) de 93 % et de 95 % après 12 et 24 mois de suivi respectivement et des taux de réponses complètes de 28 % et 29 % ;
  • pour l'étude Réseau Français de la maladie de Behçet (n = 124), une réponse complète ou partielle dans 96,3 % des cas. 

Il a en outre été observé dans ces deux études, une épargne cortisonique (critère de jugement secondaire) avec une dose médiane quotidienne nécessaire de prednisone/prednisolone :
  • passant de 20 mg/j lors de la mise sous traitement, à 10 mg/j à 6 mois et à 7 mg/j à 12 mois (p < 0,0001 pour les 2 comparaisons par rapport à la mise sous traitement) dans l'étude du Réseau Français Uvéite ;
  • passant de 45 mg/j à l'inclusion à 10 mg/j à 6 mois puis à 7,5 mg/j à 12 mois dans l'étude du Réseau Français de la maladie de Behcet.

En termes de tolérance de l'adalimumab, celle-ci est comparable dans les uvéites infectieuses à celle observée dans les autres indications.
La Commission de la transparence précise que l'on "ne dispose pas de données d'efficacité et de tolérance à long terme de l'adalimumab dans cette pathologie nécessitant des traitements longs pouvant durer plusieurs années".


Un traitement de seconde intention dans l'uvéite non infectieuse
S'appuyant sur les données de ces études, la Commission de la transparence a attribué à HUMIRA un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du SMR
 mineure (ASMR IV)

La Commission positionne HUMIRA dans la stratégie thérapeutique comme un traitement de seconde intention dans l'uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure et la panuvéite chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante à la corticothérapie, chez les patients nécessitant une épargne cortisonique, ou chez lesquels la corticothérapie est inappropriée, en association ou non à un immunosuppresseur. 

En pratique
Dans cette indication ophtalmique, la posologie recommandée d'HUMIRA suit le schéma suivant :
  • 1 dose initiale de 80 mg d'adalimumab, 
  • 1 dose de 40 mg toutes les 2 semaines en commençant 1 semaine après l'administration de la première dose. 

Le traitement par adalimumab peut être débuté en association avec une corticothérapie et/ou avec d'autres traitements immunomodulateurs non biologiques
La dose de corticoïdes associée peut être progressivement diminuée conformément à la pratique clinique, en débutant 2 semaines après l'instauration du traitement par HUMIRA.

Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est recommandée.

Modalités de prise en charge
La prise en charge d'HUMIRA est assurée selon les mêmes conditions que dans les autres indications. 
La prescription initiale est hospitalière et annuelle.
Seuls les spécialistes en rhumatologie, en gastroentérologie et hépatologie, en dermatologie, en pédiatrie, en médecine interne ou en ophtalmologie peuvent prescrire HUMIRA.
HUMIRA étant un médicament d'exception, sa prescription doit être établie sur une ordonnance spécifique, en conformité avec la fiche d'information thérapeutique (FIT publiée au Journal officiel du 11 juillet 2017).

A ce jour, les seringues et stylos préremplis d'HUMIRA sont remboursables dans toutes les indications de l'AMM sauf le traitement de l'hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil).

Pour aller plus loin
Arrêté du 6 juillet 2017 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux - Fiche d'information thérapeutique (Journal officiel du 11 juillet 2017 - texte 17)

Arrêté du 6 juillet 2017 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 11 juillet 2017 - texte 18)
Avis de la Commission de la Transparence relatif à HUMIRA dans le traitement de l'uvéite (HAS, 25 janvier 2017)


Les études
Jaffe GJ et al. Adalimumab in patients with active non infectious uveitis. N Engl J Med 2016 ; 375 : 932-43

Nguyen QD et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II) : a multicenter, double-masked, randomised, pacebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016 ; 388 : 1183-92
Vallet H, Seve P, Biard L et al. Infliximab versus adalimumab in the treatment of refractory inflammatory uveitis: a multicenter study from the French uveitis network. Arthritis Rheum. 2016 ; 68 : 1522-30 (abstract)

Vallet H, Riviere S, Sanna A et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and/or refractory Behçet's disease: Multicenter study of 124 patients for the French Behçet Network. J of autoimmunity 2015 ; 62 : 67-7 (abstract)

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2017-12-14

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