GENVOYA (elvitégravir, emtricitabine, ténofovir alafénamide, cobicistat) : nouvelle association fixe dans l'infection par le VIH-1

Par DAVID PAITRAUD -
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GENVOYA est une nouvelle association fixe contre l'infection par le VIH-1 composée de :
  • 3 antiviraux dont un inhibiteur d'intégrase, l'elvitégravir (150 mg), et deux inhibiteurs nucléosidiques/tidiques de la transcriptase inverse (INTI), l’emtricitabine (200 mg) et le ténofovir alafénamide [TFA] (10 mg). Ce dernier est une nouvelle prodrogue du ténofovir, développée pour limiter la toxicité rénale et osseuse observée avec le ténofovir disoproxil fumarate [TDF] ;
  • 1 potentialisateur pharmacocinétique dépourvu d'activité antirétrovirale, le cobicistat (150 mg), qui permet d'augmenter la 1/2 vie d'élimination de l'elvitégravir et de l'utiliser en une prise unique.

GENVOYA est indiqué dans le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus (pesant au moins 35 kg) infectés par le VIH-1 dépourvu de toute mutation connue pour être associée à une résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase, à l'emtricitabine ou au ténofovir.

Selon la Commission de la transparence, la place de GENVOYA dans la stratégie thérapeutique de prise en charge des patients infectés par le VIH-1 est celle d'une alternative satisfaisante à la spécialité STRIBILD (emtricitabine, cobicistat, elvitégravir, TDF) et d'une option thérapeutique de deuxième intention.

Par rapport à STRIBILD, GENVOYA permet une 
moindre altération à court terme (48 semaines) des marqueurs biologiques de la fonction rénale et musculosquelettique, en lien avec la remplacement du TDF par le TAF, mais présente un risque potentiel important de néphrotoxicité et de toxicité osseuse liées au TAF qui fera l’objet d’un suivi dans le cadre du PGR

En pratique, la posologie de GENVOYA est de 1 comprimé 1 fois par jour, à prendre avec de la nourriture.
Ce médicament est remboursable à 100 % et agréé aux collectivités. Son prix de vente (hors honoraires de dispensation) s'élève à 
882,16 euros (30 comprimés).
Sa prescription initiale est hospitalière et annuelle. Le renouvellement n'est pas restreint.
Cellules T infectées par des VIH (illustration).

Cellules T infectées par des VIH (illustration).


Nouvelle association fixe contre l'infection par le VIH-1
GENVOYA 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimé pelliculé est une nouvelle association fixe indiquée dans le traitement des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg) infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dépourvu de toute mutation connue pour être associée à une résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase, à l'emtricitabine ou au ténofovir (Cf. VIDAL Reco "Infection par le VIH").


GENVOYA se compose (Cf. Tableau I) : 
  • d'un inhibiteur d'intégrase (INI) : l'elvitégravir,
  • d'un potentialisateur pharmacocinétique (dépourvu d'activité antirétrovirale), cobicistat : il permet d'augmenter la 1/2 vie d'élimination d'elvitégravir et de l'utiliser en une prise unique quotidienne ;
  • d'un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) : l'emtricitabine ;
  • d'un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) : le ténofovir alafénamide, une nouvelle pro-drogue du ténofovir

Tableau I - Compostion de GENVOYA
 Substances Par comprimé
Elvitégravir (EVG) 150 mg
Cobicistat (COBI)  150 mg
Emtricitabine (ETC)  200 mg
Ténofovir alafénamide fumarate (TAF)
exprimé en ténofovir alafénamide 
10 mg

Mis à disposition sous autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative en 2015, puis commercialisé en janvier 2016 à l'hôpital (disponibilité effective en attente de prix), GENVOYA est désormais disponible en ville.

Intérêt potentiel : améliorer la toxicité rénale et osseuse tout en conservant la même efficacité que STRIBILD
Evalué par la Commission de la transparence en 2016 (Cf.
avis du 2 mars 2016), GENVOYA est présenté comme ayant une composition en principes actifs similaire à celle de STRIBILD (actuellement disponible) en dehors du ténofovir disoproxyl fumarate (TDF).

Dans la composition de GENOVYA, le TDF a été remplacé par le TAF, une nouvelle prodrogue du ténofovir développée "pour diminuer la toxicité rénale et osseuse observée avec avec le TDF, par un mécanisme d'action qui permet d'obtenir une concentration intracellulaire de ténofovir plus importante tout en réduisant de 90 % l'exposition systémique".

GENVOYA présente donc l'intérêt potentiel par rapport à STRIBILD d'une même efficacité clinique avec une moindre toxicité rénale et sur le métabolisme phosphocalcique.

Un profil d'efficacité et de tolérance comparable à STRIBILD
L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance de GENVOYA par la Commission de la transparence repose sur 6 études dont :
  • 2 études de phase III de non infériorité, contrôlées, randomisées, en double aveugle versus STRIBILD, de 96 semaines, conduite chez des patients adultes naïfs de traitement ;
  • 1 étude de phase IIIb de non infériorité, randomisée, ouverte, de 96 semaines ayant évalué le remplacement d'un régime à base de TDF par GENVOYA (EVG/COBI/FTC/TAF) versus le maintien du régime à base de TDF ;
  • 3 études de tolérance dans des populations particulières, dont :
    • une étude de phase II/III non comparative de 48 semaines chez des patients adolescents (> ou = 12 ans et < 18 ans) infectés par le VIH-1, naïfs de traitement anti-rétroviral,
    • une étude de phase III non comparative de 96 semaines conduite chez des patients adultes insuffisants rénaux (légers à modéré, 30 < DFGe < 69 mL/min), virologiquement contrôlés par un traitement antirétroviral ou naïfs de traitement antirétroviral,
    • une étude de IIIb non comparative de 48 semaines conduite chez des adultes co-infectés par le VIH-1 et le VHB naïfs de traitements anti-rétroviraux ou prétraités.

Aucune étude n'a comparé GENVOYA aux autres thérapies à base d'inhibiteurs d'intégrase (ISENTRESS, TIVICAY, TRIUMEQ) et/ou ne comportant pas de TDF.

Selon les résultats de ces études, le profil général d'efficacité, de tolérance et de résistance de GENVOYA est compatible avec les résultats connus pour STRIBILD mais avec une moindre altération à court terme (48 semaines) des marqueurs biologiques de la fonction rénale et musculosquelettique, en lien avec la remplacement du TDF par le TAF.

La Commission précise que "la persistance à long terme et l'impact sur la réduction du risque de fracture et de néphrotoxicité (insuffisance rénale et tubulopathie proximale, y compris syndrome de Fanconi) restent à démontrer".

Une 
augmentation des paramètres lipidiques a par ailleur été plus fréquemment rapportée avec GENVOYA qu'avec STRIBILD et devra faire l'objet d'un suivi particulier.

Concernant les 
populations particulières, les conclusions sont limitées par le peu de données disponibles en termes d'efficacité et de tolérance chez les adolescents et patients présentant une insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min), chez la femme (15 % des effectifs des études), les sujets âgés de plus de 65 ans, les sujets à un stade avancé de la maladie (stade SIDA ou taux de CD4 < 200, patients symptomatiques), les sujets ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/mL) et les sujets infectés par le VIH-1 de sous-type non B ou co-infectés par le VHC/VHB.

Un risque potentiel important de néphrotoxicité et de toxicité osseuse
Dans la conclusion de son avis, la Commission indique qu'"un risque potentiel important de néphrotoxicité et de toxicité osseuse liées au TAF a été identifié et fera l'objet d'un suivi" dans le cadre du plan de gestion des risques (PGR).
 
Toutefois, et contrairement à STRIBILD, l'utilisation de GENVOYA est envisageable chez l'adolescent (au moins 12 ans et au moins 35 kg) et les patients en insuffisance rénale modérée (ClCr > ou = 30 mL/min) chez qui il représente une option thérapeutique uniquement en cas d'impossibilité de prescrire les médicaments de 1re intention n'exposant pas à un risque d'atteinte rénale et osseuse.


Une option thérapeutique de 2e intention
Considérant l'ensemble des données disponibles, la Commission considère que la place de GENVOYA dans la stratégie thérapeutique est celle d'une alternative satisfaisante à la spécialité STRIBILD et d'une option thérapeutique de deuxième intention.

Outre le risque potentiel important de toxicité rénale et sur le métabolisme phosphocalcique lié au TDA et l'absence de démonstration de supériorité en termes d'efficacité par rapport aux autres INI disponibles, la Commission a tenu compte de la faible barrière génétique de résistance de l'elvitégravir, de la nécessité d'adjoindre un potentialisateur pharmacocinétique, le cobicistat, dont le potentiel d'interactions médicamenteuse est de surcroît élevé et de l'existence d'alternatives thérapeutique dans la classe des INI ayant un meilleur profil de tolérance et d'interactions médicamenteuses, telles le dolutégravir et le raltégravir.

En conclusion, la Commission considère que le service médical rendu (SMR) par GENVOYA est important dans l'indication d'AMM et que GENVOYA n'apporte pas d'amélioration du SMR (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge des patients infectés par le VIH-1.

GENVOYA en pratique
Le traitement par GENVOYA doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

La posologie est de 1 comprimé à prendre 1 fois par jour avec de la nourriture.
GENVOYA se présente en flacon. Celui-ci doit être bien refermé après utilisation.

 
  • Conseils aux patients
En cas d'oubli de prise, deux scénarios sont envisageables :
- le patient se rend compte de son oubli 18 heures suivant l'heure de prise habituelle : prendre le comprimé dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement ;
- le patient se rend compte de son oubli plus de 18 heures après : ne pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de GENVOYA, il doit prendre un autre comprimé.
 
  • Interactions à signaler : millepertuis et vitamines
La prise de médicaments ou de compléments alimentaires de façon concomitante peut modifier la cinétique de GENVOYA.

Le patient doit notamment être informé sur le fait que : 

- le millepertuis, qui entre dans la composition de compléments alimentaires, est un inducteur du CYP3A et peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique de cobicistat et d'elvitégravir, avec risque de perte d'effet thérapeutique et développement de résistance ;
- les prises de GENVOYA et de compléments multivitaminés doivent être espacées d'au moins 4 heures, en raison du risque de complexation cationique de l'elvitégravir ;
- un délai d'au moins 4 heures doit être respecté entre la prise d'anti-acides et celle de GENVOYA.
 
  • Une contraception à base de norgestimate
L'effet de la coadministration de GENVOYA avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'est pas connu et cette coadministration doit donc être évitée.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser :

- soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 µg d'éthinylestradiol et le norgestimate, comme progestatif, 
- soit une autre méthode de contraception fiable. 


A noter que GENVOYA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (CfInfos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?). 

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle
  • Renouvellement non restreint
  • Flacon de 30, CIP 3400930037737
  • Prix public TTC = 882,16 euros
  • Remboursable à 100 % 
  • Agrément aux collectivités
  • Laboratoire Gilead Sciences

Pour aller plus loin
Arrêté du 24 janvier 2017 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 31 janvier 2017 - texte 25)

Arrêté du 24 janvier 2017 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 31 janvier 2017 - texte 26)
Arrêté du 23 janvier 2017 - Inscription sur la liste de rétrocession de GENVOYA (Journal officiel du 31 janvier 2017 - texte 22)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 2 mars 2016)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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